Malattia del fegato grasso: sintomi, cause e metodi di trattamento

Cos'è la malattia del fegato grasso?

Salve, sono il dott. Emre Gecer. La malattia del fegato grasso, chiamata steatosi epatica in terminologia medica, è l'accumulo anomalo di grasso (trigliceridi) all'interno delle cellule epatiche (epatociti). In un fegato sano, il grasso rappresenta meno del 5% del peso epatico; superare questa soglia definisce la malattia del fegato grasso. Il criterio diagnostico è la presenza di goccioline di grasso in più del 5% delle cellule epatiche, rilevata tramite immagini o biopsia.

La malattia epatica grassa è suddivisa in due gruppi principali: alcolica e non alcolica. In questo articolo ci concentreremo principalmente sulla malattia epatica grassa non alcolica (NAFLD). Nella letteratura medica attuale, il termine MASLD (Malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica) viene sempre più utilizzato al posto di NAFLD; questa nuova denominazione sottolinea la base metabolica della patologia.

Quanto è comune la malattia del fegato grasso?

La malattia epatica grassa è oggi la più comune malattia epatica cronica al mondo. Si stima che colpisca circa il 25-30% della popolazione adulta globale. Gli studi in Turchia riportano tassi tra il 20% e il 30%. La prevalenza sale al 60-80% negli individui obesi e al 50-70% nei pazienti con diabete di tipo 2. Preoccupantemente, con l'aumento dell'obesità infantile, sta diventando sempre più comune anche nei bambini.

Le fasi della malattia del fegato grasso: lo spettro della NAFLD

La malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD) è una condizione che descrive un'ampia gamma di condizioni del fegato correlate all'accumulo di grasso in esso. Queste condizioni possono variare da una semplice accumulazione di grasso (steatosi epatica) a forme più gravi come l'epatite steatosica non alcolica (NASH), la fibrosi e, infine, la cirrosi. Ecco una panoramica delle diverse fasi della NAFLD:

1. Steatosi epatica (fegato grasso): Questa è la fase iniziale della NAFLD, caratterizzata dall'accumulo di grasso nel fegato. Di solito non causa sintomi e può essere reversibile con cambiamenti nello stile di vita, come la perdita di peso, una dieta sana e l'esercizio fisico regolare.

2. Epatite steatosica non alcolica (NASH): Nella NASH, la steatosi epatica è accompagnata da infiammazione e danno epatocellulare. Può progredire verso fasi più avanzate della malattia e aumentare il rischio di complicanze come la fibrosi e la cirrosi. I fattori di rischio includono obesità, diabete di tipo 2, ipertensione e livelli elevati di colesterolo.

3. Fibrosi: La fibrosi si riferisce alla formazione di tessuto cicatriziale nel fegato come risposta all'infiammazione cronica. La fibrosi può variare da lieve a grave e aumenta il rischio di progressione verso la cirrosi.

4. Cirrosi: Questa è la fase più avanzata della NAFLD. La cirrosi è caratterizzata da un'estesa fibrosi epatica e dalla sostituzione del tessuto epatico sano con tessuto cicatriziale, il che compromette la funzione epatica. Può portare a complicazioni gravi come insufficienza epatica, ipertensione portale e aumento del rischio di cancro al fegato.

Lo spettro della NAFLD richiede un attento monitoraggio e gestione, poiché le prime fasi possono spesso essere gestite con cambiamenti nello stile di vita, mentre le fasi più avanzate potrebbero richiedere trattamenti medici specifici per rallentare la progressione della malattia e prevenire le

La malattia epatica grassa non è una singola malattia ma un ampio spettro di malattie, valutato in quattro stadi:

• Steatosi semplice: Il grasso si accumula nelle cellule epatiche ma non vi è una significativa infiammazione o danno. La stragrande maggioranza dei pazienti (circa l'80%) si trova a questo stadio. La buona notizia è che questa fase di solito ha un decorso benigno e reversibile.
• NASH (Steatosi epatica non alcolica): Oltre alla steatosi, si sviluppano nel fegato infiammazione e danno epatocellulare (degenerezione a palloncino). Circa il 20-30% dei pazienti con NAFLD sviluppa la NASH. La NASH è la forma progressiva della malattia e può evolvere verso la fibrosi.
• Fibrosi: L'infiammazione cronica porta alla formazione di tessuto cicatriziale (fibrosi) nel fegato. La fibrosi è classificata da F0 (assenza di fibrosi) a F4 (cirrosi). F3 e F4 sono considerati stadi avanzati di fibrosi.
• Cirrosi: Il risultato della fibrosi avanzata è la completa alterazione dell'architettura epatica. L'insufficienza epatica, l'ipertensione portale e il rischio di carcinoma epatocellulare (cancro al fegato) aumentano drasticamente in questa fase. L'aumento rapido della cirrosi da NASH tra le indicazioni per il trapianto di fegato rappresenta una grave preoccupazione per la salute pubblica.

Cause e Fattori di Rischio della Malattia del Fegato Grasso

La malattia del fegato grasso, nota anche come steatosi epatica, è una condizione in cui si verifica un accumulo eccessivo di grasso nelle cellule epatiche. Le cause principali e i fattori di rischio includono:

- Obesità e Resistenza all'Insulina: L'obesità, specialmente l'eccesso di grasso addominale, è fortemente associata alla malattia del fegato grasso. La resistenza all'insulina, spesso legata all'obesità, può portare a livelli elevati di zucchero nel sangue e contribuire all'accumulo di grasso nel fegato.

- Diabete di Tipo 2: I pazienti con diabete di tipo 2 hanno un rischio maggiore di sviluppare la malattia del fegato grasso. L'elevata glicemia e i livelli alterati di insulina possono promuovere l'accumulo di grasso epatico.

- Dislipidemia: Livelli elevati di colesterolo LDL ("cattivo") e trigliceridi, spesso associati a bassi livelli di colesterolo HDL ("buono"), aumentano il rischio di malattia del fegato grasso.

- Alcolismo: Il consumo eccessivo di alcol è una causa ben nota di steatosi epatica alcolica. L'alcol viene metabolizzato nel fegato, e il suo eccesso può portare a infiammazione e danni epatici.

- Malnutrizione: Una dieta povera di nutrienti essenziali e ricca di carboidrati raffinati e zuccheri può contribuire alla malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD).

- Fattori Genetici: Alcune persone possono avere una predisposizione genetica alla NAFLD, soprattutto se ci sono casi familiari di obesità, diabete o malattie epatiche.

- Sindrome Metabolica: Questa condizione comprende una combinazione di fattori di rischio, tra cui obesità addominale, pressione alta, livelli elevati di zucchero nel sangue e grassi anormali nel sangue, aumentando significativamente il rischio di NAFLD.

- Età e Sesso: La malattia del fegato grasso può verificarsi a qualsiasi età, ma il rischio

Fattori di rischio metabolici

La malattia epatica grassa è essenzialmente una malattia metabolica e ha una forte associazione con i componenti della sindrome metabolica:

• Obesità: Il fattore di rischio più forte. In particolare, l'obesità addominale (viscerale) è direttamente collegata alla malattia epatica grassa. Una circonferenza della vita superiore ai 102 cm negli uomini o agli 88 cm nelle donne aumenta il rischio. Tuttavia, la malattia epatica grassa può essere presente anche nel 10-20% delle persone con peso normale (lean NAFLD).
• Resistenza all'insulina e diabete di tipo 2: La resistenza all'insulina è il meccanismo più importante nella patogenesi della malattia del fegato grasso. Il diabete di tipo 2 aumenta sia il rischio di sviluppare la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) che l'aggressività della malattia.
• Dislipidemia: I trigliceridi alti e il colesterolo HDL basso si riscontrano spesso insieme alla malattia del fegato grasso.
• Sindrome metabolica: Quando i fattori sopra menzionati coesistono come sindrome metabolica, la prevalenza di NAFLD sale oltre l'80%.

Altri fattori di rischio

• Predisposizione genetica: Il gene PNPLA3 (variante rs738409) aumenta significativamente il rischio di malattia epatica grassa e NASH. Il gene TM6SF2 è un altro importante marcatore genetico.
• Dieta: Elevato consumo di fruttosio (in particolare bevande zuccherate), carboidrati raffinati e una dieta ricca di grassi saturi
• Stile di vita sedentario
• Alcuni farmaci: Amiodarone, metotrexato, tamossifene, corticosteroidi, acido valproico
• Disturbi endocrini: Ipotiroidismo, sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), ipogonadismo
• Perdita di peso rapida e denutrizione: Paradossalmente, una perdita di peso molto rapida può anche scatenare la malattia epatica grassa.

Patogenesi: l'Ipotesi dei Due Colpi

Il modello classico che spiega la progressione della malattia epatica grassa verso la NASH è la "ipotesi dei due colpi":

• Primo colpo: L'accumulo eccessivo di grasso nel fegato (steatosi) dovuto alla resistenza all'insulina. La resistenza all'insulina aumenta il rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo, stimola la lipogenesi de novo (sintesi di nuovi grassi) nel fegato e riduce la beta-ossidazione degli acidi grassi.
• Secondo colpo: Stress ossidativo, perossidazione lipidica, citochine infiammatorie (TNF-alfa, IL-6), stress del reticolo endoplasmatico e disfunzione mitocondriale causano danni agli epatociti e infiammazione (steatoepatite).

Oggi questo modello è stato esteso al modello "multipli colpi paralleli". Modifiche nel microbiota intestinale, nelle adipochine e nei fattori genetici ed epigenetici giocano tutti ruoli simultanei nella progressione della malattia.

Sintomi della malattia del fegato grasso:

- Affaticamento
- Dolore addominale
- Perdita di appetito
- Nausea
- Ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi)
- Gonfiore addominale
- Urine scure
- Feci chiare
- Confusione o difficoltà di concentrazione (in casi avanzati)
- Aumento del rischio di ictus e malattie cardiache (in casi cronici)

La caratteristica più importante della malattia del fegato grasso è che di solito segue un decorso silente. La maggior parte dei pazienti non presenta sintomi, e la diagnosi viene spesso fatta accidentalmente durante esami eseguiti per altri motivi. Tuttavia, alcuni pazienti possono sperimentare i seguenti sintomi:

• Affaticamento e debolezza: Il sintomo più comunemente segnalato, riscontrato nel 50-75% dei pazienti.
• Dolore o fastidio nel quadrante superiore destro: Un dolore sordo o una sensazione di pienezza dovuta allo stiramento della capsula epatica causato da epatomegalia.
• Gonfiore addominale
• Perdita di appetito

Nelle fasi avanzate (una volta sviluppata la cirrosi), possono comparire sintomi gravi come ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi), accumulo di liquido nell'addome (ascite), edema alle gambe, facile tendenza al livido, prurito e alterazioni dello stato mentale (encefalopatia epatica).

Avvertimento importante: L'assenza di sintomi non implica che la malattia sia lieve. Fibrosi avanzate e persino cirrosi possono rimanere asintomatiche per lungo tempo. Per questo motivo, lo screening è fondamentale per le persone con fattori di rischio.

Metodi diagnostici

Test di laboratorio

• Enzimi epatici (ALT, AST): Possono essere leggermente o moderatamente elevati; tuttavia, enzimi epatici normali non escludono la NAFLD o la NASH. L'ALT è solitamente più alto dell'AST (rapporto AST/ALT <1); questo rapporto si inverte con lo sviluppo della cirrosi.
• GGT e ALP: Possono essere leggermente elevati
• Esame metabolico: Glucosio a digiuno, HbA1c, profilo lipidico, livello di insulina (calcolo HOMA-IR)
• Esclusione di altre malattie epatiche: sierologia per l'epatite B e C, marcatori autoimmuni, studi sul ferro, ceruloplansmina.

Metodi di imaging

• Ecografia (US): Strumento diagnostico di prima linea. Il fegato grasso appare come un'aumentata ecogenicità (fegato luminoso) all'ecografia. I suoi vantaggi sono che è economico, facilmente accessibile e non invasivo. Tuttavia, potrebbe non rilevare la steatosi inferiore al 30% e fornisce informazioni limitate sulla fibrosi.
• FibroScan (elastografia transitoria): Un metodo non invasivo che misura la rigidità epatica (grado di fibrosi) e la quantità di steatosi (punteggio CAP). È estremamente prezioso per monitorare la fibrosi. Si misura in kPa; valori elevati indicano una fibrosi avanzata.
• MRI-PDFF (Frazione di Grassi con Densità Protonica): Il metodo più accurato per misurare il contenuto di grasso epatico. È considerato lo standard oro nella ricerca clinica.

Punteggi di fibrosi non invasivi

• Punteggio FIB-4: Calcolato utilizzando età, AST, ALT e conteggio delle piastrine. Un punteggio inferiore a 1,30 è considerato a basso rischio e superiore a 2,67 ad alto rischio. È lo strumento di screening più ampiamente utilizzato nella pratica clinica.
• Punteggio di Fibrosi epatica non alcolica (NFS): Utilizza età, indice di massa corporea (BMI), presenza di diabete, rapporto AST/ALT, conta piastrinica e albumina.

Biopsia epatica

La biopsia epatica rimane lo standard oro per la diagnosi di NASH e la stadiazione della fibrosi. Tuttavia, poiché è invasiva e comporta rischi di errore di campionamento e complicazioni, non viene utilizzata su ogni paziente. È generalmente preferita nei casi di incertezza diagnostica, sospetta fibrosi avanzata o in studi clinici.

Approcci al trattamento

Modifiche allo stile di vita: la pietra angolare del trattamento

I cambiamenti nello stile di vita sono il trattamento più efficace e meglio dimostrato per la malattia del fegato grasso:

• Perdita di peso: Il componente più critico del trattamento. Una perdita di 7-10% del peso corporeo riduce significativamente la steatosi, può risolvere la NASH e persino invertire la fibrosi. Una perdita di peso del 3-5% migliora la steatosi, il 7-10% migliora l'infiammazione e la formazione di palloncini, e una perdita superiore al 10% migliora la fibrosi. La perdita di peso deve essere graduale, con una riduzione di 0,5-1 kg alla settimana; va evitata una perdita di peso molto rapida.
• Dieta: La dieta mediterranea è il modello alimentare con le prove più solide nel trattamento della NAFLD. È ricca di olio d'oliva, pesce, verdure e frutta, noci e cereali integrali, e povera di carne rossa, cibi trasformati e zuccheri. Il fruttosio (in particolare nelle bevande contenenti sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio) aumenta direttamente il grasso epatico e deve essere limitato rigorosamente.
• Esercizio fisico: Si consiglia di praticare almeno 150-200 minuti a settimana di esercizio aerobico moderato (camminata veloce, nuoto, ciclismo). L'esercizio riduce il grasso epatico indipendentemente dalla perdita di peso e migliora la resistenza all'insulina. L'aggiunta di esercizi di resistenza (forza) offre benefici aggiuntivi.
• Restrizione alcolica: Nei pazienti con NAFLD, il consumo di alcol accelera il danno epatico. In presenza di fibrosi avanzata o cirrosi, l'alcol dovrebbe essere evitato completamente.

Trattamento farmacologico

Al 2024 non esistono farmaci approvati dalla FDA specifici per la NAFLD/NASH, ma alcuni agenti hanno mostrato risultati promettenti:

• Pioglitazone: Un sensibilizzatore all'insulina. Riduce la steatosi, l'infiammazione e il rigonfiamento sia nei pazienti con NASH diabetici che non diabetici. Gli effetti collaterali includono aumento di peso e perdita di densità ossea.
• Vitamina E (800 UI/giorno): Dimostrata l'efficacia nel migliorare la situazione istologica nei pazienti adulti non diabetici con NASH (studio PIVENS). Tuttavia, ci sono preoccupazioni sul fatto che l'assunzione a lungo termine di dosi elevate di vitamina E possa aumentare il rischio di cancro alla prostata.
• Agonisti del recettore GLP-1: Farmaci come la semaglutide e la liraglutide inducono una perdita di peso e mostrano effetti positivi sulla steatosi epatica e sulla NASH. Sono particolarmente promettenti nei pazienti obesi e diabetici con NASH.
• Resmetirom (Rezdiffra): Un agonista del recettore degli ormoni tiroidei beta approvato nel 2024 per il trattamento della fibrosi correlata alla NASH. È il primo farmaco specifico approvato in questo ambito.

Malattia epatica grassa alcolica

La malattia epatica grassa alcolica (AFLD) si sviluppa a seguito di un consumo eccessivo di alcol. Un'assunzione quotidiana di oltre 30 g di alcol negli uomini e più di 20 g nelle donne costituisce un rischio. A differenza della NAFLD, la cessazione completa dell'alcol è il trattamento essenziale. Nelle prime fasi, interrompere il consumo di alcol può invertire completamente la steatosi. Nelle fasi avanzate, possono svilupparsi epatite alcolica e cirrosi.

Seguito nelle malattie del fegato grasso

Il follow-up regolare dei pazienti diagnosticati con steatosi epatica è importante:

• Pazienti a basso rischio (steatosi semplice, FIB-4 < 1,30): controllo annuale delle transaminasi epatiche e del punteggio FIB-4.
• Pazienti a rischio intermedio (FIB-4 indeterminato): Valutazione con FibroScan o ulteriori indagini
• Pazienti ad alto rischio (fibrosi avanzata/cirrosi): Follow-up gastroenterologico/epatologico, screening per il carcinoma epatocellulare (ecografia e alfa-fetoproteina ogni 6 mesi), valutazione per ipertensione portale.

Conclusione

La malattia epatica grassa è una condizione potenzialmente grave ma silente. La sua prevalenza sta aumentando rapidamente di pari passo con l'epidemia di obesità, diabete e sindrome metabolica. Con una diagnosi precoce e cambiamenti nello stile di vita, la malattia può essere invertita. La perdita di peso, una dieta mediterranea e l'esercizio fisico regolare formano la base del trattamento. Se hai fattori di rischio, consiglio di effettuare controlli sanitari regolari e di non trascurare la salute del fegato.

Augurandoti giorni sani.

Dr. Emre Gecer

Riferimenti

• Malattia da accumulo di grasso epatico, 22ª edizione di Harrison — Capitoli: Malattia da accumulo di grasso epatico
• Sleisenger e Fordtran - Malattie del tratto gastrointestinale e del fegato, 11ª edizione — Capitolo: Malattia epática steatosica non alcolica
• Linee guida cliniche EASL–EASD–EASO per la gestione della NAFLD, 2016
• Linee guida pratiche AASLD sulla valutazione clinica e la gestione della NAFLD, 2023