Emil von Behring: Difteri Serum Terapisinin Öncüsü ve İlk Nobel Tıp Ödülü Sahibi (1901)

Nobel Bilgi Kartı

• Ödül Yılı: 1901
• Alan: Fizyoloji veya Tıp
• Ödül Gerekçesi: Serum terapisi üzerine yaptığı çalışmalar, özellikle difteriye karşı uygulaması nedeniyle; tıp biliminde yeni bir yol açmış ve böylece hekimin eline hastalık ve ölüme karşı muzaffer bir silah vermiştir.
• Doğum: 15 Mart 1854, Hansdorf, Prusya (bugünkü Polonya)
• Ölüm: 31 Mart 1917, Marburg, Almanya
• Uyruk: Alman
• Kurum: Marburg Üniversitesi

Hayatı ve Eğitimi

Emil Adolf von Behring, 15 Mart 1854'te Prusya'nın Hansdorf kasabasında (bugünkü Polonya sınırları içinde yer alan Lawice) dünyaya geldi. On üç çocuklu bir ailenin ikinci oğlu olarak doğan Behring, mütevazı bir çiftçi ailesinden geliyordu. Babası Georg August Behring bir okul müdürüydü ve ailenin ekonomik durumu oldukça kısıtlıydı. Ancak genç Emil'in olağanüstü akademik yeteneği erken yaşlarda fark edildi.

Behring, ilk eğitimini Hohenstein'daki bir Gymnasium'da aldı. Ailesinin üniversite eğitimi için yeterli maddi kaynağı olmamasına rağmen, yetenekli genç öğrenci için bir fırsat doğdu. 1874 yılında Berlin'deki Kaiser Wilhelm Akademie'ye (Askeri Tıp Akademisi) kabul edildi. Bu kurum, öğrencilerine ücretsiz tıp eğitimi veriyordu; ancak karşılığında mezuniyet sonrası on yıl askeri hizmet şartı koşuyordu. Behring bu koşulları kabul ederek 1878'de tıp eğitimini tamamladı.

Askeri hekim olarak görev yaptığı yıllarda Behring, özellikle enfeksiyon hastalıkları ve antiseptik maddeler üzerine yoğun araştırmalar yaptı. Posen (bugünkü Poznan) ve Bonn'da görev yaptıktan sonra, 1888'de iyodoform üzerine yaptığı çalışmalarla dikkat çekti. Bu dönemde iyodoformun dezenfeksiyon özelliklerini araştırırken, kimyasal maddelerin toksinleri nötralize edebileceği fikrine ulaştı; bu düşünce ileride yapacağı devrimsel keşfin tohumlarını attı.

1889 yılında Robert Koch'un Berlin'deki Hijyen Enstitüsü'ne katıldığında, dönemin en üretken bilimsel ortamlarından birine adım atmış oldu. Koch'un laboratuvarında çalışmak, Behring'in kariyerinde bir dönüm noktası oldu. Burada Kitasato Shibasaburo ile birlikte çalışma fırsatı buldu ve serum terapisi üzerine ilk önemli deneylerini gerçekleştirdi.

Bilimsel Çalışmaları

Behring'in bilimsel kariyerinin temelini, enfeksiyon hastalıklarına karşı organizmanın savunma mekanizmalarını anlama çabası oluşturuyordu. Koch'un laboratuvarına katılmadan önce bile, antiseptik maddeler ve bunların canlı organizmadaki etkileri üzerine kapsamlı çalışmalar yapmıştı. Özellikle iyodoformun tetanoz toksinini nötralize etme yeteneği üzerine yaptığı gözlemler, onu antitoksin kavramına yönlendirdi.

1890 yılında Behring ve Kitasato, bilim tarihinin en önemli makalelerinden birini yayımladılar. Bu çalışmada, tetanoz toksininin etkisine karşı bağışıklanmış hayvanların kan serumunun, toksinle enfekte edilmiş diğer hayvanları koruyabildiğini gösterdiler. Bu bulgu, serum terapisinin doğuşunu müjdeliyordu. Aynı yıl Behring, tek başına yayımladığı ikinci bir makalede aynı prensibi difteriye uyguladı ve difteri antitoksinin varlığını kanıtladı.

Bu keşiflerin pratik önemi muazzamdı. 19. yüzyılın sonlarında difteri, özellikle çocuklar arasında en korkulan hastalıklardan biriydi. Boğazda oluşan sahte zarlarla karakterize edilen bu hastalık, boğulma yoluyla binlerce çocuğun ölümüne neden oluyordu. Almanya'da her yıl yaklaşık 50.000 çocuk difteriden hayatını kaybediyordu. Behring'in keşfi, bu dehşet verici tabloya karşı ilk gerçek silahı sunuyordu.

Behring, antitoksin üretimini optimize etmek için yoğun çaba harcadı. İlk deneyleri küçük hayvanlar üzerinde yapılmıştı, ancak insan tedavisi için yeterli miktarda serum üretmek büyük hayvanların kullanılmasını gerektiriyordu. At serumu, difteri antitoksin üretimi için ideal bir kaynak olarak belirlendi. Behring, atları kademeli olarak artan dozlarda difteri toksinine maruz bırakarak, yüksek konsantrasyonda antitoksin içeren serumlar elde etti.

1891 yılının Noel gecesi, tarihte bir dönüm noktası oldu. Berlin'de difteriden ölmek üzere olan küçük bir kız çocuğuna ilk kez difteri antitoksini uygulandı. Çocuk iyileşti ve bu başarı, serum terapisinin klinik etkinliğinin ilk dramatik kanıtı oldu. Ancak tedavinin geniş çapta uygulanabilmesi için antitoksinin standardize edilmesi ve büyük ölçekli üretiminin sağlanması gerekiyordu.

Nobel'e Giden Keşif

Behring'in difteri antitoksin keşfi, birkaç temel bilimsel prensibin anlaşılmasına dayanıyordu. Birincisi, difteri basilinin (Corynebacterium diphtheriae) hastalık belirtilerini doğrudan bakterinin kendisi değil, ürettiği toksin aracılığıyla oluşturduğuydu. Bu anlayış, Friedrich Loeffler'in 1884'teki çalışmalarına dayanıyordu. İkincisi, organizmanın bu toksine karşı spesifik bir antitoksin ürettiğiydi. Üçüncüsü ise bu antitoksinin bir hayvandan diğerine aktarılarak pasif bağışıklık sağlayabileceğiydi.

Behring'in deneysel yaklaşımı sistematik ve titizdi. İlk olarak, kobay ve tavşanlar üzerinde çalıştı. Hayvanlara öldürücü olmayan dozlarda difteri toksini enjekte etti ve bunların zamanla toksine karşı dirençli hale geldiğini gözlemledi. Ardından bu bağışık hayvanların kan serumunu alarak, toksinle enfekte edilmiş diğer hayvanlara uyguladı. Sonuçlar çarpıcıydı: serum uygulanan hayvanlar hayatta kalırken, kontrol grubundakiler öldü.

Antitoksinin etki mekanizmasını anlamak için Behring kapsamlı in vitro deneyler de gerçekleştirdi. Tüp içinde antitoksin serumunu toksinle karıştırdığında, toksinin nötralize edildiğini gösterdi. Bu, antitoksinin doğrudan toksinle etkileşime girerek onu etkisiz hale getirdiğini kanıtlıyordu. Modern immünolojinin terimlerini kullanırsak, Behring antikor-antijen etkileşiminin en erken örneklerinden birini tanımlamıştı.

Klinik uygulamaya geçiş süreci zorlu oldu. İlk serum preparatları standardize değildi ve etkinlikleri değişkenlik gösteriyordu. Behring, Paul Ehrlich ile birlikte çalışarak antitoksin birimlerinin standardizasyonu üzerine önemli adımlar attı. Ehrlich'in geliştirdiği toksin-antitoksin titrasyon yöntemi, serum preparatlarının güvenilir şekilde dozlanmasını mümkün kıldı. Bu işbirliği, ileride Ehrlich ile arasında ciddi anlaşmazlıklara yol açsa da, bilimsel açıdan son derece verimli oldu.

1893 yılında Behring, difterinin önlenmesi için toksin-antitoksin karışımlarının kullanılabileceğini önerdi. Bu yaklaşım, aktif bağışıklama konseptinin öncüsüydü ve ileride aşı geliştirme çalışmalarının temelini oluşturacaktı. 1894'ten itibaren difteri antitoksin serumu Avrupa'da yaygın olarak üretilmeye ve kullanılmaya başlandı. Hoechst firmasıyla yaptığı işbirliği sayesinde büyük ölçekli ticari üretim gerçekleştirildi.

Serum terapisinin klinik sonuçları etkileyiciydi. Antitoksin tedavisi öncesinde difterinin ölüm oranı yüzde 50'nin üzerindeydi. Serum terapisiyle bu oran yüzde 25'in altına düştü ve erken tedavi uygulanan vakalarda çok daha düşük seviyelere indi. Bu dramatik iyileşme, Behring'e haklı olarak büyük bir ün kazandırdı ve kendisine halk arasında çocukların kurtarıcısı unvanı verildi.

Ödül ve Sonrası

10 Aralık 1901'de Stockholm'de düzenlenen ilk Nobel ödül töreninde, Fizyoloji veya Tıp alanındaki ilk Nobel Ödülü Emil von Behring'e takdim edildi. İsveç Kral'ı Oscar II'nin elinden ödülünü alan Behring, bu onurun yalnızca kendisine değil, tüm seroloji alanına ait olduğunu belirtti. Nobel Komitesi'nin ödül gerekçesi, Behring'in tıp biliminde yeni bir yol açtığını ve hekimlere hastalık ve ölüme karşı muzaffer bir silah verdiğini vurguluyordu.

Nobel Ödülü'nün ardından Behring, Marburg Üniversitesi'ndeki çalışmalarına devam etti. 1901'de Prusya hükümeti tarafından kendisine von unvanı verilerek soylulaştırıldı. Ödül parasının önemli bir kısmını araştırmalarını finanse etmek ve Marburg yakınlarında bir serum üretim tesisi kurmak için kullandı. Bu tesis, Behringwerke adıyla faaliyet gösterdi ve ileride Almanya'nın en önemli biyolojik ürün üreticilerinden biri haline geldi.

Behring, kariyerinin son yıllarında özellikle tüberküloz üzerine çalışmalarına yoğunlaştı. Robert Koch'un tüberkülin tedavisinin başarısızlığından etkilenmişti ve alternatif yaklaşımlar geliştirmeye çalıştı. Sığır tüberkülozuna karşı bir aşı geliştirdi (Bovovaccin), ancak bu çalışma beklenen başarıyı sağlayamadı. Birinci Dünya Savaşı sırasında tetanoz serum terapisi üzerine çalışarak askeri tıbba önemli katkılar yaptı.

Emil von Behring, 31 Mart 1917'de Marburg'da zatürreden hayatını kaybetti. Altmış üç yaşında vefat eden bilim insanı, arkasında modern immünolojinin temellerini atan muazzam bir bilimsel miras bıraktı. Ölümünden sonra bile adı, Behringwerke aracılığıyla serum ve aşı üretiminde yaşamaya devam etti.

Mirası ve Günümüze Etkisi

Emil von Behring'in bilimsel mirası, modern tıbbın birçok alanında hissedilmeye devam etmektedir. Serum terapisi kavramı, günümüzde pasif immünoterapinin temelini oluşturmaktadır. Antitoksin tedavisi prensibi, yalnızca difteri değil, tetanoz, botulizm ve yılan sokması gibi birçok durumda hayat kurtarıcı tedavilerin geliştirilmesine yol açmıştır.

Behring'in çalışmaları, bağışıklık sisteminin humoral (sıvısal) kolunun anlaşılmasında kritik bir rol oynamıştır. Antitoksinlerin keşfi, antikorların tanımlanmasına giden yolda ilk ve en önemli adımdı. Paul Ehrlich'in yan zincir teorisi, Behring'in deneysel bulgularını açıklamak için geliştirilmişti ve modern antikor biyolojisinin kavramsal çerçevesini oluşturmuştu.

Günümüzde difteri, etkili aşılama programları sayesinde gelişmiş ülkelerde neredeyse tamamen eradike edilmiştir. DaBT (Difteri-aselüler Boğmaca-Tetanoz) aşısı, dünya çapında çocukluk çağı aşı programlarının temel bileşenlerinden biridir. Bu başarı zincirinin ilk halkası, Behring'in 1890'daki antitoksin keşfine dayanmaktadır.

COVID-19 pandemisi sırasında konvalesan plazma tedavisinin gündeme gelmesi, Behring'in 130 yıl önce ortaya koyduğu serum terapisi prensibinin hâlâ geçerliliğini koruduğunu göstermiştir. İyileşmiş hastaların plazmasının tedavi amaçlı kullanılması, temelde Behring'in antitoksin yaklaşımının modern bir uygulamasıdır. Monoklonal antikor tedavileri de bu geleneğin en ileri noktasını temsil etmektedir.

Behring'in adı, bugün Almanya'da birçok kurumda yaşamaktadır. Marburg'daki Philipps Üniversitesi bünyesindeki Emil von Behring Kütüphanesi, onun anısını korumaktadır. Alman Posta İdaresi, çeşitli yıllarda onuruna posta pulları çıkarmıştır. Behringwerke, çeşitli birleşme ve devir süreçlerinden geçerek bugün CSL Behring adıyla faaliyetlerini sürdürmekte ve dünya çapında plazma kaynaklı tedavilerin önde gelen üreticilerinden biri olmaya devam etmektedir.

Az Bilinen Gerçekler

• Behring, Nobel Ödülü'nü aldığında törene katılamadı; ödülünü İsveç'teki Alman elçiliği aracılığıyla teslim aldı. Sağlık sorunları nedeniyle seyahat edemiyordu.
• Paul Ehrlich, Behring'in antitoksin standardizasyonuna yaptığı kritik katkılara rağmen Nobel Ödülü'nü paylaşmadı. Bu durum, ikisi arasında uzun süren bir gerginliğe neden oldu.
• Behring, askeri hekim olarak başladığı kariyerinde on yıllık zorunlu hizmetini tamamlamak zorunda kaldı ve ancak 35 yaşında sivil araştırma kariyerine geçebildi.
• İlk difteri antitoksin tedavisi uygulanan çocuğun hikayesi, Noel gecesine denk gelmesi nedeniyle Almanya'da büyük yankı uyandırdı ve Behring'e halk kahramanı statüsü kazandırdı.
• Behring, Hoechst firmasıyla yaptığı antitoksin üretim anlaşmasından önemli bir servet edinmiş ve bu serveti Marburg yakınlarında büyük bir çiftlik satın almak için kullanmıştır.
• Kişisel yaşamında oldukça içe dönük ve depresyona yatkın biriydi. Meslektaşlarıyla sık sık anlaşmazlık yaşadı ve özellikle öncelik tartışmaları konusunda hassas davranıyordu.
• Behring, ilk Nobel Tıp Ödülü'nü alan kişi olmasının yanı sıra, Légion d'honneur nişanı da dahil olmak üzere pek çok uluslararası onur ve madalya ile ödüllendirilmiştir.