Ilya Mechnikov e Paul Ehrlich: I pionieri che scoprirono i due lati del sistema immunitario (1908)

Carta Informativa Nobel

• Anno del Premio: 1908
• Settore: Fisiologia o Medicina
• Motivazione del premio: In riconoscimento del loro lavoro sull'immunità.
• Ilya Mechnikov - Nato: 15 maggio 1845, Ivanovka, Ucraina (Impero Russo)
• Ilya Mechnikov - Decesso: 15 luglio 1916, Parigi, Francia
• Paul Ehrlich - Nato: 14 marzo 1854, Strehlen, Slesia (oggi Polonia)
• Paul Ehrlich - Decesso: 20 agosto 1915, Bad Homburg, Germania
• Nazionalità: Russa (Mechnikov), Tedesca (Ehrlich)
• Istituzione: Istituto Pasteur, Parigi (Mechnikov); Istituto di Terapia Sperimentale, Francoforte (Ehrlich)

Vita e Istruzione

Il'ja Il'ič Mečnikov

Ilya Il'ič Mečnikov nacque il 15 maggio 1845 nel villaggio di Ivanovka, nei territori ucraini dell'Impero Russo. Suo padre, Ilya Ivanovič Mečnikov, era un proprietario terriero che aveva prestato servizio come ufficiale nella Guardia Imperiale. Sua madre, Emilia Lvovna Nevahovič, proveniva da una famiglia ebraica colta e ebbe un ruolo decisivo nello sviluppo intellettuale del giovane Mečnikov. Essendo il più giovane di cinque figli, Mečnikov mostrò fin dalla tenera età una straordinaria curiosità per le scienze naturali.

Mechnikov si distinse come uno studente brillante al ginnasio di Charkiv. A soli sedici anni, scrisse all'editore di una rivista scientifica per segnalare le sue osservazioni su una specie di protozoo. Iniziò i suoi studi in scienze naturali all'Università di Charkiv e completò il programma quadriennale in soli due anni, laureandosi nel 1864. Proseguì gli studi avanzati nelle università di Gießen, Gottinga e Monaco in Germania, dove lavorò con importanti zoologi dell'epoca come Rudolf Leuckart e Carl Theodor von Siebold.

Dopo aver conseguito il dottorato presso l'Università di San Pietroburgo nel 1867, assunse la carica di professore di zoologia all'Università di Odessa. Durante questo periodo, condusse intense ricerche in embriologia comparata e apportò importanti contributi alla biologia dello sviluppo degli invertebrati. Tuttavia, la vita personale di Mechnikov fu turbolenta; la sua prima moglie, Ludmila Feodorovitch, morì di tubercolosi nel 1873, gettandolo in una profonda depressione. Nel 1875 sposò la sua seconda moglie, Olga Belokopitova; questo matrimonio lo ristabilì emotivamente e lo portò nel periodo più produttivo della sua carriera scientifica.

Paul Ehrlich

Paul Ehrlich nacque il 14 marzo 1854 nella città di Strehlen, in Slesia (oggi Strzelin, Polonia). Suo padre, Ismar Ehrlich, era un prospero mercante ebreo che gestiva una distilleria di liquori e lavorava come direttore delle poste. Sua madre, Rosa Weigert, era cugina del rinomato professore di patologia Carl Weigert. Questo legame familiare introdusse il giovane Ehrlich alla istologia e alle tecniche di colorazione fin dalla tenera età. Il lavoro di suo cugino Weigert sulla colorazione dei tessuti con coloranti all'anilina determinò l'indirizzo della carriera scientifica di Ehrlich.

Ehrlich studiò medicina nelle università di Breslavia, Strasburgo, Friburgo e Lipsia. Fin dagli anni da studente, sviluppò una fascinazione per l'interazione tra coloranti chimici e tessuti biologici. La sua tesi di dottorato esaminò le affinità tissutali di vari coloranti anilinici e stabilì il principio fondamentale che avrebbe guidato la sua intera carriera: il legame selettivo di sostanze chimiche alle strutture biologiche. Nel 1878 conseguì la laurea in medicina a Lipsia.

Dopo la laurea, Ehrlich entrò nella clinica di Friedrich von Frerichs all'Ospedale Charité di Berlino. Lì condusse lavori pionieristici sulla colorazione e classificazione dei globuli bianchi, sviluppando metodi di colorazione che definirono i principali tipi di leucociti: neutrofili, eosinofili e basofili. Questo lavoro, che gettò le basi moderne dell'ematologia, gli valse il riconoscimento internazionale. Tuttavia, nel 1888 contrasse la tubercolosi lavorando con preparati del proprio sangue e fu costretto a recarsi in Egitto per le cure. Dopo essersi ripreso, tornò a Berlino e iniziò a lavorare nel laboratorio di Robert Koch.

Lavoro scientifico

Mechnikov e la teoria della fagocitosi

La più grande contribuzione di Mechnikov all'immunologia nacque da una serie di osservazioni condotte a Messina, Italia, nel 1882. Mentre studiava i tessuti trasparenti delle larve di stella marina, inserì una spina di rosa in una di esse e notò che le cellule mobili si radunarono attorno alla spina cercando di inghiottirla. Questo momento drammatico segnò una svolta nella vita scientifica di Mechnikov. Si rese conto che la capacità delle cellule di inghiottire e distruggere particelle estranee poteva costituire la base del meccanismo di difesa dell'organismo.

Mechnikov chiamò queste cellule fagocitanti "fagociti", derivando il termine dalle parole greche phagein (mangiare) e kytos (cellula), e denominò il processo "fagocitosi". Negli anni successivi, Mechnikov studiò sistematicamente la fagocitosi. In invertebrati trasparenti come il Daphnia (il pulce d'acqua), osservò che le spore fungine venivano inglobate e digerite dai fagociti. Estendendo queste osservazioni ai vertebrati e agli esseri umani, dimostrò che i globuli bianchi distruggono i batteri attraverso la fagocitosi.

Nel 1888, Mechnikov accettò un invito di Louis Pasteur e si unì all'Istituto Pasteur di Parigi. Lì condusse estesi lavori sperimentali per approfondire la sua teoria della fagocitosi. Mechnikov documentò in dettaglio come diverse specie batteriche vengono riconosciute e distrutte dai fagociti, il rapporto tra fagocitosi e processo infiammatorio e il ruolo dei meccanismi cellulari nella risposta immunitaria. Formulò la teoria cellulare dell'immunità, secondo cui i fagociti svolgono il ruolo principale nella difesa contro l'infezione.

Ehrlich e la teoria umorale dell'immunità

Il lavoro di Paul Ehrlich sull'immunità si sviluppò dal principio del legame selettivo dei coloranti chimici con le strutture biologiche. Applicando questo principio ai meccanismi immunitari, Ehrlich formulò la teoria delle catene laterali (Seitenkettentheorie). Secondo questa teoria, varie proteine recettrici (catene laterali) erano presenti sulla superficie cellulare e i tossini si legavano a queste proteine recettrici. Il legame del tossino stimolava la cellula a produrre più recettori, e i recettori in eccesso venivano rilasciati nel sangue diventando antitossine (anticorpi).

La teoria della catena laterale di Ehrlich offrì la prima spiegazione coerente per la formazione degli anticorpi. Per sostenere questa teoria, Ehrlich si basò sul lavoro di Emil von Behring sull'antitossina difterica. Egli svolse un ruolo cruciale nella standardizzazione dei sieri antitossici; definendo i rapporti quantitativi tra tossina e antitossina, rese possibile la somministrazione sicura del siero terapeutico. Il sistema delle unità antitossina sviluppato da Ehrlich fu uno dei primi esempi di standardizzazione biologica.

Ehrlich ha esaminato approfonditamente la specificità chimica dell'interazione anticorpo-antigene. Ha dimostrato che diversi antigeni producono diversi anticorpi e che l'interazione è specifica come una chiave nella serratura. Definendo il sistema del complemento, ha mostrato che gli anticorpi non agiscono da soli ma insieme ad altri fattori nel siero sanguigno. Questo lavoro ha stabilito i principi fondamentali dell'immunità umorale.

La visione scientifica di Ehrlich non si limitava all'immunità. È anche noto come il fondatore della chemioterapia. Sviluppando il concetto di proiettile magico (Zauberkugel), propose che potessero essere creati agenti chimici per colpire selettivamente i patogeni causatori delle malattie. Il Salvarsan (arsphenamina), sviluppato nel 1909 insieme a Sahachiro Hata, fu il primo agente chemioterapico efficace utilizzato per trattare la sifilide e segnò la nascita della farmacologia moderna.

La Scoperta che ha Portato al Premio Nobel

Il Premio Nobel del 1908 fu assegnato nel bel mezzo di uno dei dibattiti più fondamentali nell'immunologia: la risposta immunitaria era governata principalmente da meccanismi cellulari o da fattori umorali (basati su fluidi)? Mentre Mechnikov sosteneva che i fagociti avessero un ruolo primario nel combattere l'infezione, Ehrlich e la scuola tedesca enfatizzavano gli effetti protettivi degli anticorpi e del siero. Il dibattito tra queste due fazioni fu uno dei conflitti intellettuali più importanti che plasmarono l'immunologia dalla fine del XIX secolo in poi.

Mechnikov presentò ampie prove sperimentali a sostegno della teoria della fagocitosi. Documentò la risposta cellulare all'infezione in diverse specie animali. Dimostrò la capacità dei macrofagi e dei microfagi (neutrofili) di inglobare e distruggere i batteri. Rivelò il ruolo centrale dei fagociti nei processi patologici come la formazione di ascessi, l'infiammazione e la guarigione delle ferite. Il suo laboratorio presso l'Istituto Pasteur divenne il principale centro mondiale per la ricerca sull'immunità cellulare.

Ehrlich, dal canto suo, pose le basi della chimica dell'immunità. Definì le leggi quantitative dell'interazione anticorpo-antigene. Classificò i diversi tipi di anticorpi e ne determinò le funzioni distinte. Descriveva in dettaglio i meccanismi immunitari umoral come la fissazione del complemento, la lisi e l'agglutinazione. L'Istituto di Terapia Sperimentale di Francoforte divenne il centro di questo lavoro.

La decisione del Comitato Nobel di dividere il premio tra i due scienziati ha in realtà riflettuto una profonda intuizione scientifica. Il sistema immunitario non era composto né da meccanismi puramente cellulari né da meccanismi puramente umoral; entrambi gli elementi svolgevano ruoli indispensabili nella difesa contro le infezioni. L'immunologia moderna si è basata su una sintesi delle teorie di Mechnikov ed Ehrlich.

Il Premio e le sue Conseguenze

Il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina del 1908 fu condiviso tra Ilya Mechnikov e Paul Ehrlich per i loro lavori sull'immunità. I due scienziati, da diverse prospettive, cercavano risposte alla stessa grande domanda: come un organismo resiste all'infezione? Il premio condiviso rappresentò il riconoscimento formale che entrambi gli approcci erano validi.

Dopo il Premio Nobel, Mechnikov continuò il suo lavoro presso l'Istituto Pasteur. Negli ultimi anni della sua carriera, si spostò gradualmente dalla ricerca immunologica alla biologia dell'invecchiamento. Sosteneva che le tossine prodotte dai batteri dannosi nell'intestino umano accelerano l'invecchiamento e divenne un pioniere del concetto di probiotici. Affermava che i prodotti lattiero-caseari fermentati, in particolare lo yogurt bulgaro, potevano migliorare la flora intestinale e prolungare la vita. Queste idee possono essere considerate un precursore delle attuali ricerche sul microbioma intestinale. Mechnikov morì il 15 luglio 1916 a Parigi, all'età di settantuno anni.

Dopo il Premio Nobel, Ehrlich si concentrò sulla ricerca in chemioterapia. Lo sviluppo del Salvarsan fu l'ultimo grande traguardo della sua carriera scientifica. Testando sistematicamente centinaia di composti chimici, scoprì che il composto numero 606 era efficace contro la sifilide. Prima della scoperta degli antibiotici, il Salvarsan era l'agente chemioterapico più importante utilizzato contro le malattie infettive. Ehrlich morì di infarto a Bad Homburg il 20 agosto 1915, all'età di sessantuno anni, poco dopo lo scoppio della Prima Guerra Mondiale.

Eredità e Impatto Oggi

L'eredità combinata di Mechnikov ed Ehrlich costituisce la base della comprensione integrata dell'immunologia moderna. Oggi è riconosciuto che il sistema immunitario consiste di due componenti principali: l'immunità innata e l'immunità adattativa. La scoperta di Mechnikov sulla fagocitosi ha posto le fondamenta per l'immunità innata, mentre i lavori di Ehrlich sugli anticorpi hanno reso possibile la comprensione del componente umorale dell'immunità adattativa.

Il concetto di fagocitosi di Mechnikov è la pietra angolare della ricerca sull'immunità innata. I macrofagi, i neutrofili e le cellule dendritiche formano la prima linea di difesa contro l'infezione. Il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina del 2011, assegnato per i lavori sull'immunità innata, ha dimostrato che la tradizione scientifica iniziata da Mechnikov oltre un secolo prima è ancora viva. Come pioniere del concetto di probiotici, le prime intuizioni di Mechnikov sul microbioma intestinale si sono sviluppate in un importante campo di ricerca oggi.

La teoria della catena laterale di Ehrlich ha fornito il quadro concettuale per la biologia e la farmacologia moderne dei recettori. Il concetto di interazione recettore-ligando è alla base della progettazione dei farmaci. La visione del "proiettile magico" di Ehrlich è l'ispirazione dietro le terapie mirate, i trattamenti con anticorpi monoclonali e l'immunoterapia oncologica. Oggi, farmaci a base di anticorpi monoclonali come il trastuzumab (Herceptin), il rituximab e il nivolumab sono realizzazioni concrete dell'approccio terapeutico selettivo che Ehrlich aveva immaginato un secolo fa.

La pandemia di COVID-19 ha nuovamente evidenziato l'importanza sia della risposta cellulare che di quella umorale del sistema immunitario. La capacità dei vaccini a RNA messaggero di indurre sia una risposta anticorpale che una risposta delle cellule T ha illustrato quanto sia cruciale che le due braccia dell'immunità rappresentate da Mechnikov ed Ehrlich lavorino insieme.

Fatti meno noti

• Mechnikov scoprì l'idea della fagocitosi attraverso un esperimento con una spina di rosa. Secondo un racconto familiare, mentre i suoi figli decoravano l'albero di Natale, Mechnikov infilò una spina di rosa in una larva di stella marina e fece la sua osservazione storica.
• Mechnikov tentò il suicidio due volte nel corso della sua vita: la prima assumendo morfina dopo la morte della sua prima moglie, e una seconda volta infettandosi deliberatamente con la febbre ricorrente. Sopravvisse ad entrambi i tentativi.
• Ehrlich fumava sigari costantemente nel suo laboratorio, consumando fino a venticinque sigari al giorno. Scrivicchiava continuamente appunti e diagrammi sui margini dei suoi taccuini di laboratorio; queste annotazioni divennero in seguito preziose fonti per gli storici della scienza.
• La convinzione di Mechnikov nel concetto probiotico era così forte che consumava quotidianamente prodotti lattiero-caseari fermentati e contribuì a diffondere l'abitudine in tutta l'Europa del suo tempo.
• Lo sviluppo di Ehrlich del Salvarsan rappresentò il primo grande successo dello screening sistematico nella ricerca farmaceutica. Arrivò a una formula efficace solo dopo aver testato 606 composti, diventando un pioniere del moderno processo di scoperta dei farmaci.
• Nonostante le loro divergenze scientifiche, Mechnikov ed Ehrlich si stimavano a livello personale. Entrambi espressero soddisfazione nel condividere il Premio Nobel.
• Le tecniche di colorazione di Ehrlich posero le basi dell'ematologia. I metodi odierni di conteggio delle cellule ematiche e differenziazione dei leucociti risalgono al lavoro di Ehrlich negli anni '70 del XIX secolo.