Emil von Behring: pioniere della terapia sierologica contro la difterite e primo vincitore del Premio Nobel per la medicina (1901)

Carta Informativa Nobel

• Anno del Premio: 1901
• Settore: Fisiologia o Medicina
• Motivazione del premio: Per il suo lavoro sulla terapia sierologica, in particolare la sua applicazione contro la difterite, che ha aperto una nuova strada nella scienza medica e ha messo nelle mani dei medici un'arma vittoriosa contro le malattie e la morte.
• Nato: 15 marzo 1854, Hansdorf, Prussia (oggi Polonia)
• Decesso: 31 marzo 1917, Marburg, Germania
• Nazionalità: Tedesca
• Istituzione: Università di Marburg

Vita e Istruzione

Emil Adolf von Behring nacque il 15 marzo 1854 nella città prussiana di Hansdorf (oggi Lawice, all'interno dei confini della Polonia). Secondo figlio di una famiglia di tredici bambini, Behring proveniva da un umile background agricolo. Suo padre, Georg August Behring, era un insegnante e le finanze della famiglia erano limitate. Ciononostante, le straordinarie capacità accademiche del giovane Emil furono riconosciute fin dalla tenera età.

Behring ricevette la sua prima educazione presso un ginnasio di Hohenstein. Sebbene la sua famiglia non avesse i mezzi per finanziare gli studi universitari, si presentò un'opportunità per il giovane studente dotato. Nel 1874 fu ammesso alla Kaiser Wilhelm Akademie (l'Accademia Medica Militare) di Berlino. Questa istituzione offriva ai suoi studenti un'istruzione medica gratuita, ma in cambio richiedeva dieci anni di servizio militare dopo la laurea. Behring accettò queste condizioni e completò la sua formazione medica nel 1878.

Durante gli anni come medico militare, Behring condusse intense ricerche sulle malattie infettive e sugli agenti antisettici. Dopo aver prestato servizio a Posen (oggi Poznań) e a Bonn, nel 1888 attirò l'attenzione con i suoi studi sull'iodoformio. Investigando le proprietà disinfettanti dell'iodoformio in quel periodo, arrivò all'idea che le sostanze chimiche potessero neutralizzare le tossine; questo pensiero gettò le basi per la rivoluzionaria scoperta che sarebbe arrivata in seguito.

Quando si unì all'Istituto di Igiene di Robert Koch a Berlino nel 1889, Behring entrò in uno degli ambienti scientifici più prolifici dell'epoca. Lavorare nel laboratorio di Koch fu un punto di svolta nella carriera di Behring. Lì ebbe l'opportunità di collaborare con Kitasato Shibasaburo e condurre i suoi primi importanti esperimenti sulla terapia sierologica.

Lavoro scientifico

La carriera scientifica di Behring si basò sullo sforzo di comprendere i meccanismi di difesa dell'organismo contro le malattie infettive. Anche prima di unirsi al laboratorio di Koch, aveva condotto ampi studi sugli agenti antisettici e sui loro effetti sugli organismi viventi. In particolare, le sue osservazioni sulla capacità dello iodioformio di neutralizzare la tossina del tetano lo portarono al concetto di antitossina.

Nel 1890, Behring e Kitasato pubblicarono uno dei più importanti articoli nella storia della scienza. In esso dimostrarono che il siero sanguigno di animali immunizzati contro la tossina del tetano poteva proteggere altri animali successivamente esposti alla tossina. Questa scoperta annunciò la nascita della terapia sierica. Nello stesso anno, in un secondo articolo pubblicato a suo nome, Behring applicò lo stesso principio alla difterite e dimostrò l'esistenza dell'antitossina difterica.

L'importanza pratica di queste scoperte fu immensa. Alla fine del XIX secolo, la difterite era una delle malattie più temute, specialmente tra i bambini. Caratterizzata da membrane false nella gola, uccideva migliaia di bambini per asfissia. Solo in Germania, circa 50.000 bambini morivano di difterite ogni anno. La scoperta di Behring offrì la prima vera arma contro questo terribile scenario.

Behring impiegò grandi sforzi per ottimizzare la produzione di antitossine. I suoi primi esperimenti erano stati condotti su piccoli animali, ma per produrre abbastanza siero da trattare i pazienti umani erano necessari animali più grandi. Il siero equino fu identificato come fonte ideale di antitossina per la difterite. Esponendo i cavalli a dosi progressivamente maggiori di tossina difterica, Behring ottenne sieri contenenti alte concentrazioni di antitossina.

La vigilia di Natale del 1891 segnò un momento storico. A Berlino, per la prima volta fu somministrato il siero antidiftico a una bambina in fin di vita per difterite. La piccola si riprese e questo successo rappresentò la prima prova concreta dell'efficacia clinica della terapia con sieri. Tuttavia, perché il trattamento potesse essere applicato su larga scala, era necessario standardizzare l'antitossina e produrla su vasta scala.

La Scoperta che ha Portato al Premio Nobel

La scoperta di Behring dell'antitossina per la difterite si basava sulla comprensione di diversi principi scientifici fondamentali. Il primo era che i sintomi della difterite non sono causati direttamente dal bacillo della difterite (Corynebacterium diphtheriae), ma dalla tossina da esso prodotta, un'idea che si basava sul lavoro di Friedrich Loeffler del 1884. Il secondo principio era che l'organismo produce un antitossina specifica contro questa tossina. Il terzo era che quest'antitossina può essere trasferita da un animale all'altro per fornire immunità passiva.

L'approccio sperimentale di Behring fu sistematico e meticoloso. Lavorò inizialmente con cavie e conigli, iniettando negli animali dosi subletali di tossina difterica e osservando che diventavano gradualmente resistenti alla tossina. Successivamente prelevò il siero sanguigno da questi animali immuni e lo somministrò ad altri animali infetti dalla tossina. I risultati furono sorprendenti: gli animali che ricevettero il siero sopravvissero, mentre quelli del gruppo di controllo morirono.

Per comprendere il meccanismo d'azione dell'antitossina, Behring condusse anche estesi esperimenti in vitro. Quando mescolò il siero antitossinico con la tossina in una provetta, dimostrò che la tossina veniva neutralizzata. Questo provò che l'antitossina agiva direttamente sulla tossina per renderla inoffensiva. Con il linguaggio dell'immunologia moderna, Behring aveva descritto uno dei primi esempi di interazione anticorpo-antigene.

La transizione alla pratica clinica fu difficile. Le prime preparazioni di siero non erano standardizzate e la loro potenza variava. Behring collaborò con Paul Ehrlich per fare importanti progressi nella standardizzazione delle unità di antitossina. Il metodo di titolazione tossina-antitossina sviluppato da Ehrlich rese possibile dosare in modo affidabile le preparazioni sieriche. Sebbene questa collaborazione avrebbe in seguito dato origine a gravi controversie tra i due uomini, fu scientificamente straordinariamente produttiva.

Nel 1893 Behring propose l'idea di utilizzare miscele di tossina-antitossina per prevenire la difterite. Questo approccio fu un precursore del concetto di immunizzazione attiva e in seguito divenne la base per lo sviluppo dei vaccini. A partire dal 1894, il siero antidifterico iniziò a essere prodotto e utilizzato ampiamente in tutta Europa. Grazie alla collaborazione con l'azienda Hoechst, si riuscì a ottenere una produzione su larga scala a scopo commerciale.

I risultati clinici della terapia con siero furono straordinari. Prima del trattamento con l'antitossina, la mortalità per difterite era superiore al 50 percento. Con la terapia con siero, quel tasso scese sotto il 25 percento e, nei casi trattati precocemente, si abbassò ulteriormente. Questo drammatico miglioramento valse giustamente a Behring una grande fama, e il pubblico gli attribuì il titolo di "salvatore dei bambini".

Il Premio e le sue Conseguenze

Durante la prima cerimonia del Premio Nobel tenutasi a Stoccolma il 10 dicembre 1901, il primo Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina fu assegnato a Emil von Behring. Ricevendo il premio dalle mani del re di Svezia Oscar II, Behring osservò che l'onore non apparteneva solo a lui ma a tutto il campo della sierologia. La citazione del Comitato Nobel sottolineò che Behring aveva aperto una nuova strada nella scienza medica e aveva messo nelle mani dei medici un'arma vittoriosa contro le malattie e la morte.

Dopo il Premio Nobel, Behring continuò il suo lavoro presso l'Università di Marburg. Nel 1901 il governo prussiano lo elevò al rango di nobile con il titolo di 'von'. Utilizzò una parte significativa del denaro del premio per finanziare le sue ricerche e per creare un impianto di produzione di sieri nei pressi di Marburg. Questo impianto operò sotto il nome di Behringwerke e in seguito divenne uno dei più importanti produttori di prodotti biologici della Germania.

Negli ultimi anni della sua carriera, Behring si concentrò sul lavoro sulla tubercolosi. Era rimasto colpito dall'insuccesso della terapia antitubercolare di Robert Koch e cercò di sviluppare approcci alternativi. Sviluppò un vaccino contro la tubercolosi bovina (Bovovaccin), ma non portò al successo sperato. Durante la prima guerra mondiale, il suo lavoro sulla terapia con siero antitetanico apportò importanti contributi alla medicina militare.

Emil von Behring morì di polmonite a Marburg il 31 marzo 1917. Lo scienziato, scomparso all'età di sessantatré anni, lasciò un'enorme eredità scientifica che pose le basi dell'immunologia moderna. Dopo la sua morte, il suo nome continuò a vivere attraverso Behringwerke e la produzione di sieri e vaccini.

Eredità e Impatto Oggi

Il lascito scientifico di Emil von Behring continua a essere sentito in molte aree della medicina moderna. Il concetto di terapia sierica oggi costituisce la base dell'immunoterapia passiva. Il principio del trattamento antitossina ha portato allo sviluppo di terapie salvavita in molte condizioni oltre alla difterite — tra cui il tetano, il botulismo e le punture di serpente.

Il lavoro di Behring ha svolto un ruolo cruciale nella comprensione del braccio umorale (basato sui fluidi) del sistema immunitario. La scoperta delle antitossine è stato il primo e più importante passo verso l'identificazione degli anticorpi. La teoria dei lati delle catene di Paul Ehrlich è stata sviluppata per spiegare le scoperte sperimentali di Behring e ha posto le basi concettuali della biologia moderna degli anticorpi.

Oggi, grazie a programmi di vaccinazione efficaci, la difterite è stata quasi eliminata nei paesi sviluppati. Il vaccino DTaP (difterite-tetano-pertosse acellulare) è uno dei componenti fondamentali dei programmi di immunizzazione infantile in tutto il mondo. Il primo anello di questa catena di successi risale al 1890, quando Behring scoprì l'antitossina.

L'emergere della terapia con plasma di convalescenza durante la pandemia di COVID-19 ha dimostrato che il principio della sieroterapia stabilito da Behring 130 anni fa è ancora valido. L'uso terapeutico del plasma di pazienti guariti è essenzialmente una moderna applicazione dell'approccio antitossico di Behring. Le terapie con anticorpi monoclonali rappresentano il punto più avanzato di questa tradizione.

Il nome di Behring è ancora oggi ricordato in numerose istituzioni in Germania. La biblioteca Emil von Behring presso l'Università Philipps di Marburg ne conserva la memoria. Il servizio postale tedesco ha emesso nel tempo francobolli in suo onore. Behringwerke, dopo varie fusioni e acquisizioni, continua le sue attività con il nome di CSL Behring ed è tuttora uno dei principali produttori al mondo di terapie a base di plasma.

Fatti meno noti

• Behring non poté partecipare alla cerimonia quando ricevette il Premio Nobel; ricevette il premio tramite l'ambasciata tedesca in Svezia. Le sue precarie condizioni di salute gli impedirono di viaggiare.
• Nonostante i contributi critici di Paul Ehrlich alla standardizzazione dell'antitossina, Behring non condivise il Premio Nobel con lui. Questo causò una lunga tensione tra i due uomini.
• Behring, che aveva iniziato la sua carriera come medico militare, dovette completare il suo servizio obbligatorio di dieci anni e poté dedicarsi alla ricerca civile solo all'età di 35 anni.
• La storia del primo bambino trattato con l'antitossina difterica causò grande scalpore in Germania poiché coincise con la vigilia di Natale, conferendo a Behring lo status di eroe popolare.
• Behring accumulò una considerevole fortuna grazie all'accordo di produzione di antitossine che aveva con la compagnia Hoechst e la usò per acquistare un grande podere vicino a Marburg.
• Nella sua vita privata era piuttosto riservato e incline alla depressione. Spesso litigava con i colleghi ed era particolarmente sensibile alle questioni di priorità scientifica.
• Oltre ad essere il primo destinatario del Premio Nobel per la Medicina, Behring ricevette numerosi altri onori e medaglie internazionali, tra cui la Legione d'Onore.