Ilya Mechnikov y Paul Ehrlich: Los pioneros que descubrieron los dos lados del sistema inmunitario (1908)

Tarjeta de información Nobel

• Año del Premio: 1908
• Campo: Fisiología o Medicina
• Justificación del premio: En reconocimiento a su trabajo sobre la inmunidad.
• Ilya Mechnikov - Nacido: 15 de mayo de 1845, Ivanovka, Ucrania (Imperio Ruso)
• Ilya Mechnikov - Fallecido: 15 de julio de 1916, París, Francia
• Paul Ehrlich - Nacido: 14 de marzo de 1854, Strehlen, Silesia (actual Polonia)
• Paul Ehrlich - Fallecido: 20 de agosto de 1915, Bad Homburg, Alemania
• Nacionalidad: Rusa (Mechnikov), Alemana (Ehrlich)
• Institución: Instituto Pasteur, París (Mechnikov); Instituto de Terapia Experimental, Fráncfort (Ehrlich)

Vida y Educación

Ilya Ilyich Mechnikov

Ilya Ilyich Mechnikov nació el 15 de mayo de 1845 en la aldea de Ivanovka, en los territorios ucranianos del Imperio Ruso. Su padre, Ilya Ivanovich Mechnikov, era un terrateniente que había servido como oficial en la Guardia Imperial. Su madre, Emilia Lvovna Nevakhovich, provenía de una familia judía ilustrada y desempeñó un papel decisivo en el desarrollo intelectual de Mechnikov cuando era joven. El menor de cinco hijos, Mechnikov mostró una curiosidad extraordinaria por las ciencias naturales desde temprana edad.

Mechnikov se destacó como un estudiante brillante en el gimnasio de Járkov. Con solo dieciséis años, escribió al editor de una revista científica para informar sobre sus observaciones sobre una especie de protozoos. Inició sus estudios en ciencias naturales en la Universidad de Járkov y completó el programa de cuatro años en solo dos, graduándose en 1864. Continuó sus estudios avanzados en las universidades de Giessen, Gotinga y Múnich, en Alemania, donde trabajó con destacados zoólogos de la época como Rudolf Leuckart y Carl Theodor von Siebold.

Después de obtener su doctorado en la Universidad de San Petersburgo en 1867, ocupó un puesto como profesor de zoología en la Universidad de Odessa. Durante este período, llevó a cabo investigaciones intensivas en embriología comparativa y realizó importantes contribuciones a la biología del desarrollo de los invertebrados. Sin embargo, la vida personal de Mechnikov fue turbulenta; su primera esposa, Ludmila Feodorovitch, murió de tuberculosis en 1873, sumiéndolo en una profunda depresión. En 1875 se casó con su segunda esposa, Olga Belokopitova; este matrimonio no solo lo restauró emocionalmente, sino que también lo impulsó hacia el período más productivo de su carrera científica.

Paul Ehrlich

Paul Ehrlich nació el 14 de marzo de 1854 en la ciudad de Strehlen, en Silesia (hoy Strzelin, Polonia). Su padre, Ismar Ehrlich, era un próspero comerciante judío que dirigía una destilería de licores y trabajaba como director de correos. Su madre, Rosa Weigert, era prima del reconocido profesor de patología Carl Weigert. Esta conexión familiar introdujo a Ehrlich, desde temprana edad, al campo de la histología y las técnicas de tinción. El trabajo de su primo Weigert en la tinción de tejidos con tintes de anilina marcó la dirección de la carrera científica de Ehrlich.

Ehrlich estudió medicina en las universidades de Breslavia, Estrasburgo, Friburgo y Leipzig. Desde sus años de estudiante, desarrolló una fascinación por la interacción entre los tintes químicos y los tejidos biológicos. Su tesis doctoral investigó las afinidades tisulares de varios tintes de anilina y estableció el principio fundamental que guiaría toda su carrera: la unión selectiva de sustancias químicas a estructuras biológicas. En 1878 obtuvo su título de médico en Leipzig.

Después de graduarse, Ehrlich se unió a la clínica de Friedrich von Frerichs en el Hospital Charité en Berlín. Allí realizó trabajos pioneros en la tinción y clasificación de células sanguíneas, desarrollando métodos de tinción que definieron los principales tipos de leucocitos: neutrófilos, eosinofilos y basófilos. Este trabajo, que sentó las bases modernas de la hematología, le valió un reconocimiento internacional. Sin embargo, en 1888, contrajo tuberculosis mientras trabajaba con sus propias preparaciones de sangre y se vio obligado a viajar a Egipto para recibir tratamiento. Tras recuperarse, regresó a Berlín y comenzó a trabajar en el laboratorio de Robert Koch.

Trabajo científico

Mechnikov y la teoría de la fagocitosis

La mayor contribución de Mechnikov a la inmunología surgió de una serie de observaciones que realizó en Messina, Italia, en 1882. Mientras estudiaba los tejidos transparentes de las larvas de estrella de mar, insertó una espina de rosa en una de ellas y observó que las células móviles se aglomeraron alrededor de la espina e intentaron ingerirla. Este momento dramático marcó un punto de inflexión en la vida científica de Mechnikov. Se dio cuenta de que la capacidad de las células para ingerir y destruir partículas extrañas podría ser la base del mecanismo de defensa del organismo.

Mechnikov llamó a estas células fagocíticas, a partir de las palabras griegas phagein (comer) y kytos (célula), y denominó al proceso fagocitosis. En los años siguientes, Mechnikov estudió sistemáticamente la fagocitosis. En invertebrados transparentes como el Daphnia (la pulga de agua), observó que las esporas fúngicas eran engullidas y digeridas por las fagocitos. Ampliando estas observaciones a vertebrados y humanos, demostró que las células sanguíneas destruyen bacterias mediante fagocitosis.

En 1888, Mechnikov aceptó una invitación de Louis Pasteur y se unió al Instituto Pasteur en París. Allí llevó a cabo un amplio trabajo experimental para profundizar su teoría de la fagocitosis. Mechnikov documentó en detalle cómo diferentes especies bacterianas son reconocidas y destruidas por los fagocitos, la relación entre la fagocitosis y el proceso inflamatorio, y el papel de los mecanismos celulares en la respuesta inmune. Formuló la teoría celular de la inmunidad, que sostenía que los fagocitos desempeñan el papel principal en la defensa contra las infecciones.

Ehrlich y la Teoría Humorale de la Inmunidad

El trabajo de Paul Ehrlich en inmunidad surgió del principio del enlace selectivo de tintes químicos a estructuras biológicas. Aplicando este principio a los mecanismos inmunitarios, Ehrlich desarrolló la teoría de las cadenas laterales (Seitenkettentheorie). Según esta teoría, existían varios receptores (cadenas laterales) en la superficie celular, y las toxinas se unían a estos receptores. La unión de toxinas estimulaba a la célula a producir más receptores, y los receptores excesivos eran liberados al torrente sanguíneo, convirtiéndose en antitóxicos (anticuerpos).

La teoría de la cadena lateral de Ehrlich ofreció la primera explicación coherente sobre la formación de anticuerpos. Para respaldar esta teoría, Ehrlich se basó en el trabajo de Emil von Behring sobre el antídoto contra la difteria. Desempeñó un papel crucial en la estandarización de los sueros antitóxicos; al definir las relaciones cuantitativas entre la toxina y el antídoto, hizo posible la dosificación segura de la terapia con suero. El sistema de unidades de antídotos que desarrolló Ehrlich fue uno de los primeros ejemplos de estandarización biológica.

Ehrlich examinó en profundidad la especificidad química de la interacción anticuerpo-antígeno. Demostró que diferentes antígenos provocan la producción de diferentes anticuerpos y que esta interacción es tan específica como la de una llave y una cerradura. Al definir el sistema del complemento, reveló que los anticuerpos no actúan solos, sino junto con otros factores presentes en el suero sanguíneo. Este conjunto de investigaciones estableció los principios fundamentales de la inmunidad humoral.

La visión científica de Ehrlich no se limitó a la inmunidad. También es conocido como el fundador de la quimioterapia. Al desarrollar el concepto de «bala mágica» (Zauberkugel), propuso que se podían diseñar agentes químicos para atacar selectivamente a los patógenos causantes de enfermedades. El salvarsán (arsfenamina), que desarrolló en 1909 junto con Sahachiro Hata, fue el primer agente quimioterapéutico eficaz utilizado para tratar la sífilis y marcó el nacimiento de la farmacología moderna.

El descubrimiento que condujo al Premio Nobel

El Premio Nobel de 1908 se otorgó en medio de uno de los debates más fundamentales en inmunología: ¿estaba la respuesta inmune gobernada principalmente por mecanismos celulares o por factores humorales (basados en fluidos)? Mientras que Mechnikov argumentó que los fagocitos desempeñaban el papel principal en la lucha contra las infecciones, Ehrlich y la escuela alemana enfatizaron los efectos protectores de los anticuerpos y el suero. El debate entre estas dos corrientes fue uno de los conflictos intelectuales más importantes que dieron forma a la inmunología desde finales del siglo XIX en adelante.

Mechnikov presentó amplias evidencias experimentales en defensa de la teoría de la fagocitosis. Documentó la respuesta celular a la infección en diferentes especies animales. Demostró la capacidad de los macrófagos y microfagos (neutrófilos) para engullir y destruir bacterias. Reveló el papel central de los fagocitos en procesos patológicos como la formación de abscesos, la inflamación y la curación de heridas. Su laboratorio en el Instituto Pasteur se convirtió en el principal centro mundial de investigación en inmunidad celular.

Ehrlich, por su parte, sentó las bases de la química de la inmunidad. Definió las leyes cuantitativas de la interacción anticuerpo-antígeno. Clasificó los diferentes tipos de anticuerpos y determinó sus funciones distintas. Describió en detalle los mecanismos inmunitarios humorales como la fijación del complemento, la lisis y la aglutinación. El Instituto de Terapia Experimental en Fráncfort se convirtió en el centro de esta labor.

La decisión del Comité Nobel de dividir el premio entre los dos científicos en realidad reflejaba una profunda comprensión científica. El sistema inmunitario no estaba compuesto ni por mecanismos puramente celulares ni puramente humorales; ambas ramas desempeñaban papeles indispensables en la defensa contra las infecciones. La inmunología moderna se ha construido sobre una síntesis de las perspectivas de Mechnikov y Ehrlich.

El Premio y sus Consecuencias

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1908 fue compartido entre Ilya Mechnikov y Paul Ehrlich por su trabajo en inmunidad. Los dos científicos, desde diferentes ángulos, buscaban respuestas a la misma gran pregunta: ¿cómo resiste un organismo la infección? El premio compartido constituyó un reconocimiento formal de que ambos enfoques eran válidos.

Después del Premio Nobel, Mechnikov continuó su trabajo en el Instituto Pasteur. En los últimos años de su carrera, se fue inclinando gradualmente hacia la biología del envejecimiento desde la investigación inmunológica. Argumentó que las toxinas producidas por bacterias dañinas en el intestino humano aceleran el envejecimiento, y se convirtió en un pionero del concepto de probióticos. Abogó por el consumo de productos lácteos fermentados, especialmente el yogur búlgaro, para mejorar la flora intestinal y prolongar la vida útil. Estas opiniones pueden considerarse como un precursor temprano de la investigación actual sobre el microbioma intestinal. Mechnikov falleció el 15 de julio de 1916 en París, a la edad de setenta y uno años.

Después de su Premio Nobel, Ehrlich se centró en la investigación de la quimioterapia. El desarrollo de Salvarsán fue el último gran logro de su carrera científica. Al probar sistemáticamente cientos de compuestos químicos, descubrió que el compuesto número 606 era efectivo contra la sífilis. Antes del descubrimiento de los antibióticos, Salvarsán fue el agente quimioterapéutico más importante utilizado contra las enfermedades infecciosas. Ehrlich murió de un ataque al corazón en Bad Homburg el 20 de agosto de 1915, a la edad de sesenta y uno años, poco después del estallido de la Primera Guerra Mundial.

Legado e Impacto Actual

El legado combinado de Mechnikov y Ehrlich sustenta la comprensión integrada de la inmunología moderna. Hoy en día se reconoce que el sistema inmunitario consta de dos brazos principales: la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. El descubrimiento de Mechnikov sobre la fagocitosis sentó las bases de la inmunidad innata, mientras que el trabajo de Ehrlich sobre los anticuerpos hizo posible la comprensión del brazo humoral de la inmunidad adaptativa.

El concepto de fagocitosis de Mechnikov es la piedra angular de la investigación en inmunidad innata. Los macrófagos, los neutrófilos y las células dendríticas forman la primera línea de defensa contra las infecciones. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2011, otorgado por trabajos sobre la inmunidad innata, demostró que la tradición científica que Mechnikov inició hace más de un siglo sigue viva. Como pionero del concepto probiótico, las primeras intuiciones de Mechnikov sobre el microbioma intestinal se han convertido en un campo importante de investigación en la actualidad.

La teoría de la cadena lateral de Ehrlich proporcionó el marco conceptual para la biología y farmacología modernas de los receptores. El concepto de interacción receptor-ligar es la base del diseño de fármacos. La visión de "bala mágica" de Ehrlich es la inspiración detrás de las terapias dirigidas, los tratamientos con anticuerpos monoclonales y la inmunoterapia contra el cáncer. En la actualidad, los fármacos de anticuerpos monoclonales como trastuzumab (Herceptin), rituximab y nivolumab son realizaciones concretas del enfoque terapéutico selectivo que Ehrlich concibió hace un siglo.

La pandemia de COVID-19 volvió a resaltar la importancia tanto del brazo celular como del humoral del sistema inmunitario. La capacidad de las vacunas de ARNm para inducir tanto una respuesta de anticuerpos como una respuesta de células T ilustró la vital importancia de que los dos brazos de la inmunidad representados por Mechnikov y Ehrlich trabajen juntos.

Hechos poco conocidos

• Mechnikov descubrió la idea de la fagocitosis a través de un experimento con una espina de rosa. Según cuenta la familia, mientras sus hijos decoraban el árbol de Navidad, Mechnikov clavó una espina de rosa en una larva de estrella de mar y hizo su observación histórica.
• Mechnikov intentó suicidarse dos veces en su vida: primero tomando morfina tras la muerte de su primera esposa, y una segunda vez infectándose deliberadamente con fiebre recurrente. Sobrevivió a ambos intentos.
• Erlich fumaba habanos constantemente en su laboratorio, consumiendo hasta veinticinco al día, según se informa. Estaba siempre tomando notas y dibujando diagramas en los márgenes de sus cuadernos de laboratorio; estas anotaciones se convirtieron más tarde en fuentes invaluables para los historiadores de la ciencia.
• La convicción de Mechnikov en el concepto probiótico era tan fuerte que consumía productos lácteos fermentados diariamente y ayudó a popularizar el hábito en la Europa de su tiempo.
• El desarrollo de Salvarsán por Ehrlich representó el primer gran éxito de la selección sistemática en la investigación farmacéutica. Llegó a una fórmula eficaz después de probar 606 compuestos, convirtiéndose en un pionero del proceso moderno de descubrimiento de fármacos.
• A pesar de sus desacuerdos científicos, Mechnikov y Ehrlich se tenían un gran respeto mutuo. Ambos expresaron su satisfacción por compartir el Premio Nobel.
• Las técnicas de tinción de Ehrlich sentaron las bases de la hematología. Los métodos actuales de conteo de células sanguíneas y diferenciación de leucocitos se remontan al trabajo de Ehrlich en la década de 1870.