Илья Мечников и Paul Ehrlich: пионеры, открывшие две стороны иммунной системы (1908)

Информационная карта Нобеля

• Год награды: 1908
• Область: Физиология или медицина
• Обоснование награды: За их работу в области иммунитета.
• Илья Мечников — Дата рождения: 15 мая 1845, Ивановка, Украина (Российская империя)
• Илья Мечников — Умер: 15 июля 1916, Париж, Франция
• Пол Эрлих - Дата рождения: 14 марта 1854, Стрелин, Силезия (ныне Польша)
• Пол Эрхард - Умер: 20 августа 1915 г., Бад-Хомбург, Германия
• Национальность: Российская (Мехников), Немецкая (Эрхард)
• Учреждение: Институт Пастера, Париж (Меньер); Институт экспериментальной терапии, Франкфурт (Эрлих)

Жизнь и образование

Илья Ильич Мечников

Илья Ильич Мечников родился 15 мая 1845 года в селе Ивановка на территории современной Украины в составе Российской империи. Его отец, Илья Иванович Мечников, был землевладельцем и служил офицером в Императорской гвардии. Мать, Эмилия Львовна Невахович, происходила из образованной еврейской семьи и сыграла решающую роль в интеллектуальном развитии молодого Мечникова. Будучи младшим из пяти детей, Мечников с раннего возраста проявлял исключительный интерес к естественным наукам.

Мехников проявил себя как блестящий студент в харьковской гимназии. В шестнадцать лет он написал издателю научного журнала, чтобы сообщить свои наблюдения о виде протозоонов. Он начал изучать естественные науки в Харьковском университете и завершил четырехлетнюю программу всего за два года, получив диплом в 1864 году. Он продолжил обучение в университетах Гиссена, Гёттингена и Мюнхена в Германии, где работал с ведущими зоологами того времени, такими как Рудольф Лейкарт и Карл Теодор фон Зибольд.

После получения докторской степени в Санкт-Петербургском университете в 1867 году он занял должность профессора зоологии в Одесском университете. В этот период он проводил интенсивные исследования в области сравнительной эмбриологии и внес важные вклады в развитие биологии развития беспозвоночных. Однако личная жизнь Мечникова была омрачена трудностями; его первая жена, Людмила Фёдоровна, умерла от туберкулеза в 1873 году, что погрузило его в глубокую депрессию. В 1875 году он женился на своей второй жене Ольге Белокопытовой; этот брак как эмоционально восстановил его, так и ознаменовал самый плодотворный научный период в его карьере.

Пол Эрлих

Paul Ehrlich родился 14 марта 1854 года в городе Стрелин (ныне Стржельин, Польша) в Силезии. Его отец, Исмар Эрлих, был успешным еврейским торговцем, владевшим ликёро-водочным заводом и работавшим почтмейстером. Мать, Розали Вейгерт, была двоюродной сестрой известного профессора патологии Карла Вейгерта. Благодаря этому семейному связям с раннего возраста Пауль познакомился с гистологией и методами окрашивания тканей. Работа его кузена Вейгерта над окрашиванием тканей анилиновыми красителями определила направление научной карьеры Эрлиха.

Эрхард изучал медицину в университетах Бреслау, Страсбурга, Фрайбурга и Лейпцига. Еще со студенческих лет он проявлял интерес к взаимодействию химических красителей с биологическими тканями. В своей докторской диссертации он исследовал аффинность различных анилиновых красителей к тканям и сформулировал фундаментальный принцип, который стал определяющим для всей его карьеры: селективное связывание химических веществ с биологическими структурами. В 1878 году он получил медицинскую степень в Лейпциге.

После окончания обучения Эрихсен присоединился к клинике Фридриха фон Фрериха в Берлинской больнице Шарите. Там он провел новаторские исследования по окрашиванию и классификации кровяных клеток, разработав методы окраски, которые определили основные типы лейкоцитов — нейтрофилов, эозинофилов и базофилов. Эта работа, положившая основы современной гематологии, принесла ему международное признание. Однако в 1888 году он заразился туберкулезом при работе с собственными препаратами крови и был вынужден отправиться в Египет на лечение. После выздоровления он вернулся в Берлин и начал работать в лаборатории Robert Koch.

Научная работа

Мехников и теория фагоцитоза

Самый значительный вклад Мечникова в иммунологию возник из серии наблюдений, которые он сделал в Мессине, Италия, в 1882 году. Изучая прозрачные ткани личинок морской звезды, он вставил в одну из них иглу розы и заметил, что подвижные клетки собрались вокруг иглы и пытались её поглотить. Этот драматичный момент стал поворотным пунктом в научной жизни Мечникова. Он понял, что способность клеток поглощать и разрушать чужеродные частицы может составлять основу защитного механизма организма.

Мехников назвал эти поглощающие клетки фагоцитами, от греческих слов φάγειν (есть) и κύτος (клетка), и назвал этот процесс фагоцитозом. В последующие годы Мехников систематически изучал фагоцитоз. На прозрачных беспозвоночных, таких как дафния (водяная блоха), он наблюдал, что грибковые споры поглощались и переваривались фагоцитами. Распространяя эти наблюдения на позвоночных и людей, он продемонстрировал, что кровяные клетки уничтожают бактерии посредством фагоцитоза.

В 1888 году Мечников принял приглашение Луи Пастера и присоединился к Институту Пастера в Париже. Там он провел обширные экспериментальные исследования, чтобы углубить свою теорию фагоцитоза. Мечников подробно документировал, как различные виды бактерий распознаются и уничтожаются фагоцитами, взаимосвязь между фагоцитозом и воспалительным процессом, а также роль клеточных механизмов в иммунном ответе. Он сформулировал клеточную теорию иммунитета, согласно которой фагоциты играют основную роль в защите от инфекции.

Эрхард и гуморальная теория иммунитета

Работа Пола Эрлиха в области иммунитета возникла из принципа селективного связывания химических красителей с биологическими структурами. Применяя этот принцип к иммунным механизмам, Эрлих разработал теорию боковых цепей (Seitenkettentheorie). Согласно этой теории, на поверхности клеток присутствовали различные рецепторы (боковые цепи), к которым присоединялись токсины. Связывание токсинов стимулировало клетку к выработке большего количества рецепторов, и чрезмерно произведенные рецепторы высвобождались в кровь и становились антитоксинами (антителами).

Теория боковой цепи Эрлиха впервые предложила последовательное объяснение образования антител. Развивая работу Эмиля фон Беринга над дифтерийным антитоксином, Эрлих сыграл ключевую роль в стандартизации антитоксиновых сывороток; определив количественные соотношения между токсином и антитоксином, он сделал возможной безопасную дозировку серотерапии. Система антитоксинных единиц, разработанная Эрлихом, стала одним из первых примеров биологической стандартизации.

Эрхард углубленно изучал химическую специфичность взаимодействия антител и антигенов. Он показал, что различные антигены вызывают образование различных антител и что это взаимодействие так же специфично, как ключ и замок. Определив систему комплемента, он продемонстрировал, что антитела действуют не изолированно, а вместе с другими факторами в крови. Эти исследования заложили фундаментальные принципы гуморального иммунитета.

Научное видение Эрлиха не ограничивалось иммунологией. Он также известен как основатель химиотерапии. Развивая концепцию «волшебной пули» (Zauberkugel), он предложил, что можно создавать химические вещества, способные избирательно поражать патогены, вызывающие болезни. Сальварсан (арспенамин), разработанный им в 1909 году совместно с Сахакиро Хатой, стал первым эффективным химиотерапевтическим препаратом для лечения сифилиса и ознаменовал рождение современной фармакологии.

Открытие, которое привело к Нобелевской премии

В 1908 году Нобелевская премия была присуждена на фоне одной из самых фундаментальных дискуссий в иммунологии: регулируется ли иммунный ответ в основном клеточными механизмами или гуморальными (жидкостными) факторами? В то время как Мечников утверждал, что фагоциты играют основную роль в борьбе с инфекцией, Эрлих и немецкая школа подчеркивали защитные эффекты антител и сыворотки. Спор между этими двумя лагерями стал одним из важнейших интеллектуальных конфликтов, формирующих иммунологию с конца XIX века и далее.

Мехников представил обширные экспериментальные данные в поддержку теории фагоцитоза. Он задокументировал клеточный ответ на инфекцию у различных видов животных. Он продемонстрировал способность макрофагов и микрофагов (нейтрофилов) поглощать и уничтожать бактерии. Он раскрыл центральную роль фагоцитов в патологических процессах, таких как образование абсцесса, воспаление и заживление ран. Его лаборатория в Институте Пастера стала ведущим мировым центром исследований клеточного иммунитета.

Эрхард, со своей стороны, заложил основы химии иммунитета. Он определил количественные законы взаимодействия антител и антигенов. Он классифицировал различные типы антител и установил их отдельные функции. Он подробно описал гуморальные иммунные механизмы, такие как фиксация комплемента, лизис и агглютинация. Институт экспериментальной терапии во Франкфурте стал центром этой работы.

Решение Нобелевского комитета разделить премию между двумя учёными на самом деле отражало глубокое научное понимание. Иммунная система состояла не только из клеточных или только из гуморальных механизмов; обе ветви играли незаменимую роль в защите от инфекций. Современная иммунология была построена на синтезе взглядов Мечникова и Эрлиха.

Премия и её последствия

Нобелевская премия по физиологии или медицине 1908 года была разделена между Ильёй Мечниковым и Паулем Эрлихом за их работы в области иммунитета. Два учёных, с разных точек зрения, искали ответ на один важный вопрос: как организм сопротивляется инфекции? Совместная награда стала официальным признанием того, что оба подхода были обоснованными.

После получения Нобелевской премии Мечников продолжил свою работу в Институте Пастера. В последние годы своей карьеры он постепенно переключился с иммунологических исследований на биологию старения. Он утверждал, что токсины, производимые вредными бактериями в человеческом кишечнике, ускоряют процесс старения, и стал пионером концепции пробиотиков. Он считал, что ферментированные молочные продукты, особенно болгарский йогурт, могут улучшить микрофлору кишечника и продлить жизнь. Эти взгляды можно рассматривать как ранний предшественник современных исследований микробиома кишечника. Мечников умер 15 июля 1916 года в Париже в возрасте семьидесяти одного года.

После получения Нобелевской премии Эйхгорн сосредоточился на исследованиях химиотерапии. Разработка Сальварсана стала последним великим достижением его научной карьеры. Систематически тестируя сотни химических соединений, он обнаружил, что соединение номер 606 эффективно против сифилиса. До открытия антибиотиков Сальварсан был самым важным химиотерапевтическим препаратом, используемым для лечения инфекционных заболеваний. Эйхгорн умер от сердечного приступа в Бад-Хомбурге 20 августа 1915 года в возрасте шестьидесяти одного года вскоре после начала Первой мировой войны.

Наследие и влияние сегодня

Наследие Мечникова и Эрлиха составляет основу комплексного понимания современной иммунологии. Сегодня признано, что иммунная система состоит из двух основных компонентов: врожденного и приобретенного иммунитета. Открытие Мечниковым фагоцитоза положило начало изучению врожденного иммунитета, а работа Эрлиха по антителам позволила понять гуморальный компонент адаптивного иммунитета.

Концепция фагоцитоза Мечникова является краеугольным камнем исследований в области врожденного иммунитета. Макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки образуют первую линию защиты от инфекции. Нобелевская премия по физиологии или медицине 2011 года, присужденная за работу в области врожденного иммунитета, показала, что научная традиция, начатая Мечниковым более века назад, жива и поныне. Будучи пионером концепции пробиотиков, ранние интуиции Мечникова о кишечном микробиоме переросли в крупную область исследований сегодня.

Теория боковой цепи Эрлиха заложила концептуальную основу для современной рецепторной биологии и фармакологии. Концепция взаимодействия рецептор-лиганд лежит в основе разработки лекарств. Видение «волшебной пули» Эрлиха вдохновило таргетную терапию, лечение моноклональными антителами и иммунотерапию рака. Сегодня такие препараты моноклональных антител, как трастузумаб (Херцептин), ритуксимаб и ниволумаб, являются конкретными воплощениями селективного терапевтического подхода, о котором мечтал Эрлих еще столетие назад.

Пандемия COVID-19 ещё раз подчеркнула важность как клеточного, так и гуморального звеньев иммунной системы. Способность мРНК-вакцин вызывать как антителный, так и Т-клеточный ответ продемонстрировала, насколько жизненно важно, чтобы два звена иммунитета, представленные Мечниковым и Эрлихом, работали вместе.

Малоизвестные факты

• Мехников открыл идею фагоцитоза в ходе эксперимента с колючкой розы. Согласно семейной легенде, когда его дети украшали рождественскую елку, Мехников вставил колючку розы в звездочку и сделал свое историческое наблюдение.
• Меньшиков дважды пытался покончить жизнь самоубийством: сначала принял морфин после смерти своей первой жены, а затем повторно заразил себя рецидивирующей лихорадкой. Он выжил в обоих случаях.
• Эрхард постоянно курил сигары в своей лаборатории, по некоторым данным, выкуривая до двадцати пяти в день. Он бесконечно записывал заметки и чертил диаграммы на полях своих лабораторных записок; эти аннотации впоследствии стали бесценными источниками для историков науки.
• Убежденность Мечникова в концепции пробиотиков была настолько сильной, что он ежедневно употреблял ферментированные молочные продукты и способствовал популяризации этой привычки в Европе своего времени.
• Разработка Эрлихом Сальварсана стала первым значительным успехом систематического скрининга в фармацевтических исследованиях. Он стал пионером современного процесса открытия лекарств, добравшись до эффективной формулы только после тестирования 606 соединений.
• Несмотря на научные разногласия, Меньшиков и Эрлих относились друг к другу с уважением. Оба выразили удовлетворение тем, что разделили Нобелевскую премию.
• Методы окрашивания Эрлиха стали основой гематологии. Современные способы подсчёта кровяных клеток и дифференциации лейкоцитов уходят корнями в исследования Эрлиха 1870-х годов.