Emil von Behring: пионер серотерапии дифтерии и первый лауреат Нобелевской премии по медицине (1901)

Информационная карта Нобеля

• Год награды: 1901
• Область: Физиология или медицина
• Обоснование награды: За его работу над серотерапией, особенно её применением против дифтерии, благодаря которой он открыл новые пути в медицинской науке и предоставил врачам эффективное оружие в борьбе с болезнями и смертью.
• Родился: 15 марта 1854 года, Хансдорф, Пруссия (ныне Польша)
• Умер: 31 марта 1917, Марбург, Германия
• Национальность: Немецкая
• Учреждение: Университет Марбурга

Жизнь и образование

Эмиль Адольф фон Беринг родился 15 марта 1854 года в прусском городе Хансдорфе (ныне Лавице, на территории Польши). Второй сын в семье из тринадцати детей, Беринг происходил из скромной крестьянской среды. Его отец, Георг Август Беринг, был учителем, и у семьи были ограниченные финансовые возможности. Тем не менее, исключительные академические способности молодого Эмиля проявились уже в раннем возрасте.

Берин получил начальное образование в гимназии в Хогенштейне. Хотя его семья не имела средств на университетское образование, для одаренного молодого студента открылась возможность. В 1874 году он был принят в Кайзер-Вильгельм-Академию (Военно-медицинскую академию) в Берлине. Это учреждение предоставляло своим студентам бесплатное медицинское образование, но взамен требовало десять лет военной службы после окончания обучения. Берин принял эти условия и завершил медицинское обучение в 1878 году.

В годы своей службы военным врачом Беринг активно изучал инфекционные заболевания и антисептические средства. После работы в Позене (ныне Познань) и Бонне в 1888 году он привлек внимание своими исследованиями йодформа. Изучая дезинфицирующие свойства йодформа в этот период, он пришел к идее, что химические вещества могут нейтрализовать токсины; эта мысль стала зачатком революционного открытия, которое ждало впереди.

Когда в 1889 году Беринг присоединился к Институту гигиены Robert Koch в Берлине, он оказался в одной из самых продуктивных научных сред того времени. Работа в лаборатории Коха стала поворотным моментом в карьере Беринга. Там у него была возможность сотрудничать с Китасато Сибасабуро и провести свои первые важные эксперименты по серотерапии.

Научная работа

Научная карьера Беринга была основана на усилиях по пониманию механизмов защиты организма от инфекционных заболеваний. Еще до присоединения к лаборатории Коха он провел обширные исследования антисептических средств и их воздействия на живые организмы. В частности, его наблюдения о способности йодида нейтрализовать тетанический токсин привели его к концепции антитоксина.

В 1890 году Беринг и Китасато опубликовали одну из самых важных работ в истории науки. В ней они показали, что сыворотка крови животных, иммунизированных против тетануса, может защищать других животных, впоследствии подвергающихся действию токсина. Это открытие ознаменовало рождение серотерапии. В том же году, во второй работе, опубликованной исключительно под его именем, Беринг применил тот же принцип к дифтерии и доказал существование дифтерийного антитоксина.

Практическое значение этих открытий было огромным. В конце XIX века дифтерия была одной из самых страшных болезней, особенно среди детей. Опасность заключалась в образовании ложных мембран в горле, что приводило к удушью и смерти тысяч детей. Только в Германии от дифтерии ежегодно умирали около 50 000 детей. Открытие Бейринга стало первым реальным оружием против этой ужасной картины.

Берин прилагал большие усилия для оптимизации производства антитоксина. Его первые эксперименты проводились на мелких животных, но для производства достаточного количества сыворотки для лечения человеческих пациентов требовались более крупные животные. Серум лошади был определён как идеальный источник дифтерийного антитоксина. Воздействуя на лошадей постепенно увеличивающимися дозами дифтерийного токсина, Берин получил сыворотки, содержащие высокие концентрации антитоксина.

Рождество 1891 года стало поворотным моментом в истории. В Берлине антигреммин против дифтерии был впервые введен девочке, которая была на грани смерти от дифтерии. Ребенок выздоровел, и этот успех стал первым ярким доказательством клинической эффективности серотерапии. Однако для широкого применения лечения антитоксин должен был быть стандартизирован и производиться в больших масштабах.

Открытие, которое привело к Нобелевской премии

Открытие Бейрингом антитоксина дифтерии основывалось на понимании нескольких фундаментальных научных принципов. Первый заключался в том, что симптомы дифтерии вызываются не непосредственно дифтерийной палочкой (Corynebacterium diphtheriae), а токсином, который она производит, что было развито на основе работ Фридриха Лоффлера 1884 года. Второй принцип состоял в том, что микроорганизм вырабатывает специфический антитоксин против этого токсина. Третий принцип заключался в том, что этот антитоксин может передаваться от одного животного к другому, обеспечивая пассивный иммунитет.

Экспериментальный подход Бейринга был систематическим и тщательным. Сначала он работал с морскими свинками и кроликами, вводя им сублетальные дозы дифтерийного токсина и наблюдая, что они постепенно приобретали устойчивость к токсину. Затем он брал сыворотку крови этих иммунных животных и вводил её другим животным, инфицированным токсином. Результаты были впечатляющими: животные, получившие сыворотку, выживали, в то время как те, кто находился в контрольной группе, погибали.

Чтобы понять механизм действия антитоксина, Беринг провел также обширные эксперименты в условиях in vitro. Когда он смешивал антитоксин с токсином в пробирке, он показал, что токсин нейтрализуется. Это доказало, что антитоксин непосредственно действует на токсин, делая его безвредным. На языке современной иммунологии Беринг описал один из первых примеров взаимодействия антитела и антигена.

Переход к клинической практике был сложным. Первые сывороточные препараты не были стандартизированы, и их активность варьировалась. Бэринг работал вместе с Паулем Эрлихом над важными достижениями в стандартизации единиц антитоксинов. Метод титрования токсин-антитоксин, разработанный Эрлихом, позволил надежно дозировать сывороточные препараты. Хотя это сотрудничество позже привело к серьезным спорам между двумя мужчинами, оно было необычайно продуктивным с научной точки зрения.

В 1893 году Беринг предложил использовать смеси токсина и антитоксина для профилактики дифтерии. Этот подход стал предшественником концепции активного иммунизации и впоследствии лег в основу разработки вакцин. С 1894 года в Европе началось производство и широкое использование дифтерийного антитоксического сыворотка. Благодаря сотрудничеству с компанией Hoechst было достигнуто крупномасштабное коммерческое производство.

Клинические результаты серотерапии были поразительными. До начала лечения антитоксином смертность от дифтерии превышала 50 процентов. С помощью серотерапии этот показатель снизился до менее чем 25 процентов, а при раннем лечении — еще больше. Это драматическое улучшение заслуженно принесло Берингу большую известность, и общественность наградила его титулом «спасителя детей».

Премия и её последствия

На первой церемонии вручения Нобелевской премии, состоявшейся в Стокгольме 10 декабря 1901 года, первая Нобелевская премия по физиологии или медицине была присуждена Эмилю фон Берингу. Получая награду из рук короля Швеции Оскара II, Беринг отметил, что эта честь принадлежит не только ему самому, но и всей области серологии. В цитате Нобелевского комитета подчеркивалось, что Беринг открыл новую дорогу в медицинской науке и предоставил врачам победное оружие против болезней и смерти.

После получения Нобелевской премии Бейринг продолжил свою работу в Университете Марбурга. В 1901 году прусское правительство возвысило его до дворянского звания с титулом «фон». Он использовал значительную часть призовых денег для финансирования своих исследований и создания предприятия по производству сыворотки недалеко от Марбурга. Это предприятие работало под названием «Бейрингверке» и впоследствии стало одним из самых важных производителей биологических продуктов в Германии.

В последние годы своей карьеры Бейринг сосредоточился на работе над туберкулезом. Его поразила неудача терапии туберкулеза Robert Koch с использованием туберкулина, и он попытался разработать альтернативные подходы. Он разработал вакцину против туберкулеза крупного рогатого скота (Бововакцин), но она не принесла ожидаемого успеха. Во время Первой мировой войны его работа над терапией столбнячного сывороточного лечения внесла важный вклад в военную медицину.

Emil von Behring скончался от пневмонии в Марбурге 31 марта 1917 года. Ученый, ушедший из жизни в возрасте шестьидесяти трех лет, оставил после себя огромное научное наследие, которое заложило основы современной иммунологии. После его смерти имя Беринга продолжило жить в компании Behringwerke и её производстве сывороток и вакцин.

Наследие и влияние сегодня

Научное наследие Эмиля фон Беринга продолжает оказывать влияние на многие области современной медицины. Концепция серотерапии сегодня лежит в основе пассивной иммунотерапии. Принцип антитоксинотерапии привел к разработке спасающих жизнь терапий для многих состояний, помимо дифтерии, включая столбняк, ботулизм и укусы змей.

Работа Беринга сыграла критически важную роль в понимании гуморального (жидкостного) компонента иммунной системы. Открытие антитоксинов стало первым и самым важным шагом на пути к идентификации антител. Теория боковых цепей Пола Эрлиха была разработана для объяснения экспериментальных данных Беринга и заложила концептуальную основу современной биологии антител.

Сегодня благодаря эффективным программам вакцинации дифтерия практически искоренена в развитых странах. Вакцина ДТаП (дифтерия–столбняк–акцеллюлярный коклюш) является одним из ключевых компонентов программ иммунизации детей во всём мире. Первой ступенью на пути к этому успеху стало открытие антитоксина Эмилем фон Берингом в 1890 году.

Появление терапии плазмой выздоравливающих в ходе пандемии COVID-19 продемонстрировало, что принцип серотерапии, сформулированный Берингом 130 лет назад, остается актуальным. Терапевтическое использование плазмы крови выздоровевших пациентов по сути является современным применением антитоксического подхода Беринга. Моноклональные антителотерапии представляют собой наиболее передовую точку этой традиции.

Имя Бейринга до сих пор носит множество учреждений в Германии. Библиотека Эмиля фон Бейринга при Университете Филиппа в Марбурге сохраняет его память. Немецкая почтовая служба за годы выпустила несколько марок в его честь. Компания Behringwerke, после различных слияний и поглощений, продолжает работать под названием CSL Behring и остается одним из ведущих мировых производителей плазменных терапевтических препаратов.

Малоизвестные факты

• Беринг не смог присутствовать на церемонии вручения Нобелевской премии; он получил награду через немецкое посольство в Швеции. Из-за плохого здоровья он не мог путешествовать.
• Несмотря на критический вклад Пола Эрлиха в стандартизацию антитоксина, Беринг не разделил с ним Нобелевскую премию. Это привело к долгосрочной напряженности между двумя мужчинами.
• Бе́ринг, который начал свою карьеру в качестве военного врача, должен был отслужить обязательные десять лет и смог перейти к гражданской исследовательской деятельности только в возрасте 35 лет.
• История первого ребёнка, леченного антитоксином от дифтерии, вызвала большой резонанс в Германии, так как совпала с рождественской ночью, и принесла Берингу статус народного героя.
• Беринг заработал значительное состояние благодаря соглашению о производстве антитоксина с компанией Хёхст и использовал его, чтобы купить большой имения недалеко от Марбурга.
• В личной жизни он был довольно замкнутым и склонным к депрессиям. Он часто ссорился с коллегами и особенно чувствителен был к вопросам научного приоритета.
• Помимо того, что Беринг стал первым лауреатом Нобелевской премии по медицине, он получил множество других международных наград и медалей, включая Орден Почетного легиона.