August Krogh: первооткрыватель механизма регуляции капиллярного кровотока и пионер физиологии микрососудистой циркуляции (1920)

Информационная карта Нобеля

• Год награды: 1920
• Область: Физиология или медицина
• Обоснование награды: За открытие механизма регуляции капиллярного кровотока.
• Дата рождения: 15 ноября 1874 г., Гренаа, Дания
• Смерть: 13 сентября 1949, Копенгаген, Дания
• Национальность: Датчанин
• Учреждение: Университет Копенгагена

Жизнь и образование

Шакк Август Стенберг Крог родился 15 ноября 1874 года в небольшом городе Гренаа на полуострове Ютландия в Дании. Его отец, Вигго Крог, был судостроителем, а мать, Мари Дрекманн, дочерью пивовара. Вырастая в этом прибрежном городе с сильными морскими и ремесленными традициями, Крог с раннего возраста проявлял интерес к природе и животным. Часы, проведенные у моря, привили ему привычку к естественному наблюдению, которая позже повлияла на его направление в сравнительной физиологии.

После окончания средней школы в Орхусе Крог поступил в Копенгагенский университет в 1893 году. Первоначально он намеревался изучать физику и математику, но под влиянием профессора зоологии Уильяма Сёренсена увлекся биологией. В 1897 году он присоединился к лаборатории Кристиана Борга (отца известного физика Нильса Бора), тогда профессора физиологии в университете. Эта встреча определила научную карьеру Кroga. Борг проводил важные исследования в области дыхательной физиологии и обучил Кroga этой области.

В 1903 году Крог получил докторскую степень в Университете Копенгагена за работу, посвященную механизму кожной дыхательной функции у лягушек. Это исследование стало ранним примером сравнительного подхода в физиологии и первым свидетельством методологической строгости, которая характеризовала всю карьеру Кroga. В 1916 году он был назначен профессором зоофизиологии в Университете Копенгагена, должность, которую занимал до конца жизни.

Личная жизнь Крогга была тесно переплетена с его научной карьерой. В 1905 году он женился на Мари Йоргенсен, которая сама была выдающимся учёным и активно участвовала во многих исследовательских проектах Крогга. Особенно они сотрудничали в области метаболизма и физиологии питания. Это научное партнёрство считается одним из самых продуктивных совместных усилий в истории науки. У пары было четверо детей.

Научная работа

Научная карьера Августа Крогга характеризуется исключительно широким спектром физиологических исследований. Он провел новаторские работы в области дыхательной физиологии, газообмена, капиллярного кровообращения, сравнительной физиологии, физиологии насекомых и метаболизма. Отличительной чертой подхода Крогга было выбор наиболее подходящего экспериментального организма для каждого физиологического вопроса, который он стремился изучить. Этот принцип позже был сформулирован как принцип Крогга: для каждой биологической проблемы существует оптимальный организм, на котором ее удобнее всего изучать.

Ранняя работа Крога была сосредоточена на физиологии дыхания. Его наставник Кристиан Борр утверждал, что обмен газами в легких происходит благодаря механизму активного секреции. Крог проверил эту гипотезу с помощью тщательных экспериментов и в конечном итоге доказал, что его наставник ошибался: обмен газами в легких осуществляется пассивным диффузионным способом, а не активным секретированием. Это смелое научное заключение стало убедительным свидетельством интеллектуальной независимости и экспериментальной строгости Крогу. Оспорить теорию своего наставника было непросто, но Крог считал следование данным важнее личной лояльности.

Развивая концепцию диффузионной константы, Крог позволил математически моделировать обмен газов в легких. Он измерил скорости диффузии кислорода и углекислого газа через пульмональную мембрану и показал, что эти значения достаточны для удовлетворения метаболических потребностей. Эта работа заложила основы физиологии дыхания.

С 1910-х годов исследования Крогга постепенно сместились на капиллярное кровообращение. Поводом для этого сдвига стало его стремление понять, как ткани удовлетворяют свою потребность в кислороде. Если кислород транспортируется диффузией, то распределение кислорода в тканях напрямую зависит от структуры и функции капиллярной сети. Для изучения этого вопроса Крогг использовал прозрачные ткани, такие как мезентерия лягушки, где капиллярная сеть могла быть непосредственно наблюдена под микроскопом.

Открытие, которое привело к Нобелевской премии

Открытие, за которое Крог был удостоен Нобелевской премии, заключалось в демонстрации того, что капиллярное кровообращение обладает активным регуляторным механизмом. В начале XX века господствующее мнение состояло в том, что капилляры представляют собой пассивные, эластичные трубочки и что кровоток регулируется исключительно изменениями давления в артериолах. Предполагалось, что сами капилляры не обладают способностью регулировать кровоток.

Наблюдая за капиллярными сетями непосредственно под микроскопом в мышечной ткани и мезентерии лягушки, Крог сделал революционное открытие. Он обнаружил, что в состоянии покоя большинство капилляров были закрыты или не имели кровотока. Когда ткань активировалась (например, при сокращении мышцы), ранее закрытые капилляры открывались, и кровоток резко увеличивался. Это наблюдение доказало, что кровоток по капиллярам не является пассивным процессом, а активно регулируется.

Крог тщательно изучил механизм регуляции капилляров. Он показал, что открытие и закрытие капилляров контролируется сокращением и расслаблением гладкомышечных клеток в стенках капилляров или прекапиллярных сфинктеров. Увеличение метаболизма тканей приводило к выделению местных химических факторов (метаболитов), которые вызывали открытие капилляров. Этот механизм обеспечивал точное удовлетворение повышенных потребностей тканей в кислороде.

Крог также раскрыл количественный аспект регуляции капилляров. Он показал, что количество активных капилляров в покоящейся мышце составляет лишь небольшую долю от общего числа капилляров. Во время активности мышцы количество активных капилляров резко увеличивается, уменьшая расстояние для диффузии и оптимизируя распределение кислорода. Математически моделируя этот процесс, Крог разработал концепцию цилиндра Кroga: каждый капилляр снабжает кислородом определенный объем окружающих тканей, и по мере открытия большего количества капилляров этот объем уменьшается, а оксигенация улучшается.

Открытие Крогом регуляции капилляров имело далёкие последствия в таких областях, как физиология упражнений, патофизиология шока и перфузия тканей. Теперь стало понятно, как увеличивается кровоток в мышцах во время физических нагрузок, почему микрососудистое кровообращение нарушается при шоке и почему тканевое кислородное обеспечение может быть недостаточным при хронических заболеваниях — всё это стало понятно в свете открытия Крогом.

Премия и её последствия

В 1920 году Нобелевская премия по физиологии или медицине была присуждена Августу Крогу за открытие механизма регуляции капиллярного кровотока. Крог лично получил премию на церемонии в Стокгольме. В своей нобелевской лекции он подробно изложил физиологию капиллярного кровообращения и свой экспериментальный подход, подчеркнув важность выбора правильной экспериментальной модели в физиологических исследованиях.

После получения Нобелевской премии Крог расширил свои исследования. Он провел обширные исследования физиологии насекомых, включая новаторские исследования дыхательной системы насекомых (трахеальной системы), осморегуляции и метаболизма. Его книга «Сравнительная респираторная физиология», опубликованная в 1924 году, стала стандартным справочным материалом в этой области.

Одним из значительных вкладов Крогга в 1920-х годах стало развитие метода отслеживания метаболических процессов с использованием тяжелой воды (дейтериевого оксида). Он был первопроходцем в использовании изотопных трассировочных методов в физиологических исследованиях. Этот подход впоследствии стал основой для ядерной медицины и метаболического изображения.

В 1922 году во время визита в Канаду Крог узнал о открытии инсулина Фредериком Бантингом и Чарльзом Бестом. Тот факт, что его жена Мари была диабетиком, придал ему особый личный интерес к этой теме. По возвращении в Данию он основал Северо-Европейскую лабораторию инсулина вместе с Хансом Кристианом Хагерорном. Эта лаборатория стала первым европейским учреждением, производившим инсулин промышленным способом, и впоследствии легла в основу компании Novo Nordisk. Сегодня Novo Nordisk является одним из крупнейших в мире производителей лекарств от диабета.

Крог глубоко пережил последствия Второй мировой войны в Дании. Во время немецкой оккупации (1940–1945) возможности для исследований были ограничены. Крог умер 13 сентября 1949 года в возрасте семьидесяти четырёх лет в Копенгагене.

Наследие и влияние сегодня

Научное наследие Августа Крогга оставило глубокий след во многих подполях физиологии. Открытие регуляции капиллярных моторов лежит в основе физиологии микрососудистого русла. Сегодня расстройства микрососудистого кровообращения играют центральную роль в патофизиологии различных клинических состояний, таких как диабет, гипертония, сепсис и хронические раны.

Модель цилиндра Крогха по-прежнему широко используется для математического анализа оксигенации тканей. В онкологии модель диффузии капилляров Крогга остается основным ориентиром для понимания ангиогенеза и гипоксических областей. Антиангиогенные стратегии в лечении рака основываются на знаниях о регуляции капиллярной сети.

Принцип Крогха считается фундаментальным методологическим принципом в сравнительной физиологии и экспериментальной биологии. Принцип выбора экспериментального организма в соответствии с исследовательским вопросом лежит в основе концепции модельных организмов.

Роль, которую сыграла основание компании Novo Nordisk, отражает видение Кроге по преобразованию научных открытий в промышленные приложения. Сегодня Novo Nordisk предоставляет инсулин и другие препараты для лечения диабета миллионам людей по всему миру.

Малоизвестные факты

• Крог экспериментально опроверг теорию секреции легких своего наставника Кристиана Борга, продемонстрировав, что научная честность должна стоять выше личной лояльности. Этот поступок считается важным примером научной этики.
• Жена Крогха Мари была активным партнером в многих его исследованиях. Вместе они проводили исследования в области метаболизма и физиологии питания.
• Крог использовал часть своих денег от Нобелевской премии для помощи в создании предприятия по производству инсулина. Этот вклад стал основой компании Novo Nordisk.
• Принцип Крогха — это широко известный и до сих пор применяемый биологами методологический постулат, который рекомендует выбирать наиболее подходящую модельную организм для каждого биологического вопроса.
• Крог также проделал первопроходческую работу в области физиологии насекомых. Его исследования трахеальной дыхательной системы и осморегуляторных механизмов насекомых помогли заложить основы энтомологии.
• Христиан Бор был отцом знаменитого физика Нильса Бора. Будучи наставником Крогга, он косвенно связан с историей двух семей, получивших Нобелевскую премию.
• Крог был исключительно талантливым мастером по изготовлению инструментов. Он проектировал и создавал многие из своих экспериментальных приборов собственными руками; этот практический талант давал ему большое преимущество при разработке его оригинальных экспериментальных подходов.