Ilya Mechnikov und Paul Ehrlich: Die Pioniere, die die zwei Seiten des Immunsystems entdeckten (1908)

Nobel-Informationskarte

• Prämienjahr: 1908
• Fachgebiet: Physiologie oder Medizin
• Auszeichnungserklärung: Für ihre Arbeit über das Immunsystem.
• Ilya Mechnikov - Geboren: 15. Mai 1845, Ivanovka, Ukraine (Russisches Kaiserreich)
• Ilya Mechnikov - Gestorben: 15. Juli 1916, Paris, Frankreich
• Paul Ehrlich - Geboren: 14. März 1854, Strehlen, Schlesien (heute Polen)
• Paul Ehrlich - Gestorben: 20. August 1915, Bad Homburg, Deutschland
• Nationalität: Russisch (Mechnikov), Deutsch (Ehrlich)
• Institutionen: Institut Pasteur, Paris (Mechnikov); Institut für Experimentelle Therapie, Frankfurt (Ehrlich)

Leben und Bildung

Ilya Iljitsch Metschnikow

Ilya Iljitsch Metschnikow wurde am 15. Mai 1845 im Dorf Iwanowka in den ukrainischen Gebieten des Russischen Kaiserreichs geboren. Sein Vater, Ilya Iwanowitsch Metschnikow, war ein Grundbesitzer, der zuvor als Offizier in der Kaiserlichen Garde gedient hatte. Seine Mutter, Emilia Lwowna Newachowitsch, stammte aus einer aufgeklärten jüdischen Familie und spielte eine entscheidende Rolle in der intellektuellen Entwicklung des jungen Metschnikow. Als jüngstes von fünf Kindern zeigte Metschnikow schon früh eine außergewöhnliche Neugier für die Naturwissenschaften.

Mechnikov zeichnete sich als brillanter Schüler am Gymnasium in Charkow aus. Mit erst sechzehn Jahren schrieb er an den Herausgeber einer wissenschaftlichen Zeitschrift, um seine Beobachtungen über eine Art von Protozoen zu melden. Er begann sein Studium der Naturwissenschaften an der Universität Charkow und schloss das vierjährige Programm in nur zwei Jahren ab, mit Abschluss im Jahr 1864. Er setzte seine Studien an den Universitäten Gießen, Göttingen und München in Deutschland fort, wo er mit führenden Zoologen der Zeit wie Rudolf Leuckart und Carl Theodor von Siebold zusammenarbeitete.

Nach Erhalt seines Doktortitels an der Universität Sankt Petersburg im Jahr 1867 übernahm er eine Professur für Zoologie an der Universität Odessa. Während dieser Zeit führte er intensive Forschungen auf dem Gebiet der Vergleichenden Embryologie durch und leistete bedeutende Beiträge zur Entwicklungsbiologie von Wirbellosen. Mechnikows Privatleben war jedoch von Schwierigkeiten geprägt; seine erste Frau, Ludmila Feodorowitsch, starb 1873 an Tuberkulose, was ihn in eine tiefe Depression stürzte. 1875 heiratete er seine zweite Frau, Olga Belokopitowa; diese Ehe brachte ihm sowohl emotionale Stabilität als auch die produktivste wissenschaftliche Phase seiner Karriere.

Paul Ehrlich

Paul Ehrlich wurde am 14. März 1854 in der Stadt Strehlen in Schlesien (heute Strzelin, Polen) geboren. Sein Vater, Ismar Ehrlich, war ein wohlhabender jüdischer Kaufmann, der eine Likörbrennerei betrieb und als Postmeister tätig war. Seine Mutter, Rosa Weigert, war eine Cousine des renommierten Pathologieprofessors Carl Weigert. Diese Familienverbindung brachte den jungen Ehrlich bereits früh mit Histologie und Färbetechniken in Berührung. Die Arbeit seines Cousins Weigert über Gewebefärbung mit Anilinfarben prägte die wissenschaftliche Laufbahn von Ehrlich entscheidend.

Ehrlich studierte Medizin an den Universitäten Breslau, Straßburg, Freiburg und Leipzig. Schon während seines Studiums entwickelte er eine Faszination für die Wechselwirkung zwischen chemischen Farbstoffen und biologischen Geweben. Seine Doktorarbeit untersuchte die Gewebeaffinität verschiedener Anilinfarben und legte das grundlegende Prinzip dar, das seine gesamte Karriere prägen sollte: die selektive Bindung von chemischen Substanzen an biologische Strukturen. 1878 erhielt er seinen medizinischen Abschluss in Leipzig.

Nach seinem Abschluss trat Ehrlich in die Klinik von Friedrich von Frerichs am Berliner Charité-Krankenhaus ein. Dort leistete er Pionierarbeit auf dem Gebiet der Färbung und Klassifizierung von Blutzellen und entwickelte Färbungsverfahren, mit denen er die Hauptarten von Leukozyten – Neutrophile, Eosinophile und Basophile – definierte. Diese Arbeit, die die modernen Grundlagen der Hämatologie legte, brachte ihm internationale Anerkennung ein. 1888 infizierte er sich jedoch bei der Arbeit mit eigenen Blutpräparaten mit Tuberkulose und musste zur Behandlung nach Ägypten reisen. Nach seiner Genesung kehrte er nach Berlin zurück und begann in Robert Kochs Labor zu arbeiten.

Wissenschaftliche Arbeit

Mechnikov und die Theorie der Phagozytose

Mechnikows größter Beitrag zur Immunologie entstand aus einer Reihe von Beobachtungen, die er 1882 in Messina, Italien, machte. Während der Untersuchung der durchsichtigen Gewebe von Seesternlarven steckte er eine Rosendorn in eine der Larven und beobachtete, dass sich bewegliche Zellen um die Dorn sammelten und versuchten, sie zu verschlingen. Dieser dramatische Moment wurde zum Wendepunkt in Mechnikows wissenschaftlicher Laufbahn. Er erkannte, dass die Fähigkeit der Zellen, fremde Partikel aufzunehmen und zu zerstören, die Grundlage des Abwehrmechanismus des Organismus bilden könnte.

Mechnikow nannte diese verschlingenden Zellen Phagozyten, abgeleitet von den griechischen Wörtern phagein (essen) und kytos (Zelle), und er bezeichnete diesen Prozess als Phagocytose. In den folgenden Jahren untersuchte Mechnikow die Phagocytose systematisch. Bei transparenten Wirbellosen wie der Wasserflöhe (Daphnia) beobachtete er, dass Pilzsporen von Phagozyten verschlungen und verdaut wurden. Diese Beobachtungen auf Wirbeltiere und Menschen ausdehnend, zeigte er, dass Blutkörperchen Bakterien durch Phagocytose zerstören.

Im Jahr 1888 nahm Mechnikow eine Einladung von Louis Pasteur an und trat dem Pasteur-Institut in Paris bei. Dort führte er umfangreiche experimentelle Arbeiten durch, um seine Theorie der Phagozytose zu vertiefen. Mechnikow dokumentierte detailliert, wie verschiedene Bakterienarten von Phagozyten erkannt und zerstört werden, den Zusammenhang zwischen Phagozytose und dem Entzündungsprozess sowie die Rolle zellulärer Mechanismen in der Immunantwort. Er formulierte die zelluläre Immunitätstheorie, der zufolge Phagozyten die Hauptrolle bei der Abwehr von Infektionen spielen.

Ehrlich und die humorale Immunitätstheorie

Robert Koch und seine Zeitgenossen glaubten, dass das Immunsystem hauptsächlich aus Zellen besteht, die Krankheitserreger erkennen und vernichten. Ehrlich, ein zeitgenössischer Forscher, schlug jedoch eine andere Theorie vor – die humorale Immunitätstheorie. Er postulierte, dass humorale Faktoren, also lösliche Substanzen im Blut und anderen Körperflüssigkeiten, eine entscheidende Rolle bei der Immunantwort spielen.

Laut Ehrlichs Theorie sind diese humoralen Faktoren in der Lage, spezifische Antikörper zu bilden, die sich an Pathogene binden und sie neutralisieren. Diese Idee revolutionierte das Verständnis der Immunologie und legte den Grundstein für die Entwicklung der Serotherapie, bei der Antikörper-haltige Seren zur Behandlung von Infektionskrankheiten eingesetzt werden.

Obwohl die Zelltheorie des Immunsystems letztendlich bestätigt wurde, war Ehrlichs Beitrag entscheidend für die Erkenntnis der komplexen Interaktionen innerhalb des Immunsystems und ebnete den Weg für moderne immunologische Forschung und Therapien.

Die Arbeit von Paul Ehrlich auf dem Gebiet der Immunologie entstand aus dem Prinzip der selektiven Bindung von chemischen Farbstoffen an biologische Strukturen. Unter Anwendung dieses Prinzips auf die Immunmechanismen entwickelte Ehrlich die Seitenkettentheorie. Gemäß dieser Theorie befanden sich verschiedene Rezeptoren (Seitenketten) auf der Zelloberfläche, an die sich Toxine binden konnten. Die Bindung des Toxins regte die Zelle zur Produktion weiterer Rezeptoren an, und die überproduzierten Rezeptoren wurden ins Blut freigesetzt und entwickelten sich zu Antitoxinen (Antikörpern).

Ehrlichs Theorie der Seitenketten bot die erste kohärente Erklärung für die Bildung von Antikörpern. Um diese Theorie zu untermauern, baute er auf den Arbeiten von Emil von Behring über das Diphtherie-Antitoxin auf. Er spielte eine entscheidende Rolle bei der Standardisierung von Antitoxinen; durch die Definition der quantitativen Beziehungen zwischen Toxin und Antitoxin machte er die sichere Dosierung der Serumtherapie möglich. Das von Ehrlich entwickelte Antitoxin-Einheitensystem war eines der frühesten Beispiele für die biologische Standardisierung.

Ehrlich untersuchte die chemische Spezifität der Antikörper-Antigen-Interaktion eingehend. Er zeigte, dass verschiedene Antigene unterschiedliche Antikörper hervorrufen und dass die Interaktion so spezifisch ist wie ein Schloss und ein Schlüssel. Durch die Definition des Komplementsystems bewies er, dass Antikörper nicht isoliert, sondern zusammen mit zusätzlichen Faktoren im Blutserum wirken. Diese Arbeiten legten die grundlegenden Prinzipien der humoralen Immunität fest.

Ehrlichs wissenschaftliche Vision beschränkte sich nicht nur auf das Immunsystem. Er ist auch als Begründer der Chemotherapie bekannt. Mit der Entwicklung des Konzepts der „Magischen Kugel“ schlug er vor, dass chemische Substanzen entwickelt werden könnten, um gezielt Krankheitserreger anzugreifen. Salvarsan (Arsphenamin), das er 1909 gemeinsam mit Sahachiro Hata entwickelte, war das erste wirksame chemo-therapeutische Mittel zur Behandlung der Syphilis und markierte die Geburt der modernen Pharmakologie.

Die Entdeckung, die zum Nobelpreis führte

Der Nobelpreis von 1908 wurde mitten in eine der grundlegendsten Debatten der Immunologie verliehen: War die Immunantwort hauptsächlich durch zelluläre Mechanismen oder durch humorale (flüssigkeitsbasierte) Faktoren bestimmt? Während Mechnikov argumentierte, dass Phagozyten die Hauptrolle bei der Bekämpfung von Infektionen spielten, betonten Ehrlich und die deutsche Schule die schützenden Effekte von Antikörpern und Serum. Der Streit zwischen diesen beiden Lagern war einer der wichtigsten intellektuellen Konflikte, die die Immunologie seit Ende des 19. Jahrhunderts prägten.

Mechnikov stellte umfangreiche experimentelle Beweise zur Untermauerung der Theorie der Phagozytose vor. Er dokumentierte die zelluläre Reaktion auf Infektionen bei verschiedenen Tierarten. Er zeigte die Fähigkeit von Makrophagen und Mikrophagen (Neutrophilen), Bakterien aufzunehmen und zu zerstören. Er enthüllte die zentrale Rolle der Phagozyten in pathologischen Prozessen wie Abszessbildung, Entzündung und Wundheilung. Sein Labor am Pasteur-Institut wurde zum weltweit führenden Zentrum für die Forschung zur zellulären Immunität.

Ehrlich legte seinerseits die Grundlagen der Immunchemie. Er definierte die quantitativen Gesetze der Antikörper-Antigen-Wechselwirkung. Er klassifizierte die verschiedenen Arten von Antikörpern und bestimmte ihre unterschiedlichen Funktionen. Er beschrieb detailliert humorale Immunmechanismen wie Komplementbindung, Lyse und Agglutination. Das Institut für Experimentelle Therapie in Frankfurt wurde zum Zentrum dieser Arbeit.

Die Entscheidung des Nobelkomitees, den Preis zwischen den beiden Wissenschaftlern aufzuteilen, spiegelte tatsächlich eine tiefe wissenschaftliche Einsicht wider. Das Immunsystem bestand weder aus rein zellulären noch aus rein humoralen Mechanismen; beide Komponenten spielten unverzichtbare Rollen bei der Abwehr von Infektionen. Die moderne Immunologie basiert auf einer Synthese der Ansichten von Mechnikov und Ehrlich.

Der Preis und seine Folgen

Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin des Jahres 1908 wurde gemeinsam an Ilya Mechnikov und Paul Ehrlich für ihre Arbeiten auf dem Gebiet der Immunität verliehen. Die beiden Wissenschaftler suchten aus unterschiedlichen Perspektiven nach Antworten auf die gleiche große Frage: Wie widersteht ein Organismus einer Infektion? Der geteilte Preis stellte eine formelle Anerkennung dar, dass beide Ansätze gültig waren.

Nach dem Nobelpreis setzte Mechnikov seine Arbeit am Pasteur-Institut fort. In den letzten Jahren seiner Karriere wandte er sich allmählich von der Immunologie zur Biologie des Alterns. Er argumentierte, dass Giftstoffe, die von schädlichen Bakterien im menschlichen Darm produziert werden, das Altern beschleunigen, und wurde ein Pionier des Konzepts der Probiotika. Er vertrat die Ansicht, dass fermentierte Milchprodukte – insbesondere bulgarischer Joghurt – die Darmflora verbessern und die Lebensdauer verlängern können. Diese Ansichten können als frühe Vorläufer der heutigen Forschung zum Darmmikrobiom gesehen werden. Mechnikov starb am 15. Juli 1916 in Paris im Alter von siebenundsiebenzig Jahren.

Nach seinem Nobelpreis konzentrierte sich Ehrlich auf die Chemotherapieforschung. Die Entwicklung von Salvarsan war der letzte große Erfolg seiner wissenschaftlichen Karriere. Durch systematische Tests von hunderten chemischer Verbindungen entdeckte er, dass Verbindung Nummer 606 gegen Syphilis wirksam war. Vor der Entdeckung der Antibiotika war Salvarsan das wichtigste chemotherapeutische Mittel gegen Infektionskrankheiten. Ehrlich starb am 20. August 1915 in Bad Homburg im Alter von einundsechzig Jahren an einem Herzinfarkt, kurz nach Ausbruch des Ersten Weltkriegs.

Vermächtnis und Einfluss heute

Das gemeinsame Vermächtnis von Mechnikov und Ehrlich bildet die Grundlage des integrierten Verständnisses der modernen Immunologie. Heute ist es anerkannt, dass das Immunsystem aus zwei Hauptkomponenten besteht: der angeborenen und der erworbenen Immunität. Mechnikovs Entdeckung der Phagozytose legte den Grundstein für die angeborene Immunität, während Ehrlichs Arbeit zu Antikörpern das Verständnis des humoralen Teils der erworbenen Immunität ermöglichte.

Mechnikows Konzept der Phagozytose ist ein zentraler Bestandteil der Forschung zur angeborenen Immunabwehr. Makrophagen, Neutrophile und dendritische Zellen bilden die erste Verteidigungslinie gegen Infektionen. Die Verleihung des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin im Jahr 2011 für Arbeiten zur angeborenen Immunität zeigt, dass die von Mechnikov vor über einem Jahrhundert begründete wissenschaftliche Tradition bis heute fortbesteht. Als Pionier des Probiotika-Konzepts haben sich seine frühen Intuitionen über das Darmmikrobiom zu einem wichtigen Forschungsgebiet entwickelt.

Die Seitenketten-Theorie von Ehrlich lieferte das konzeptionelle Rahmenwerk für die moderne Rezeptorbiologie und Pharmakologie. Das Konzept der Rezeptor-Ligand-Interaktion bildet die Grundlage für die Arzneimittelentwicklung. Ehrlichs Vision vom „magischen Projektil“ inspirierte gezielte Therapien, monoklonale Antikörperbehandlungen und die Krebsimmuntherapie. Heutzutage sind monoklonale Antikörpermedikamente wie Trastuzumab (Herceptin), Rituximab und Nivolumab konkrete Verwirklichungen des selektiven therapeutischen Ansatzes, den Ehrlich vor einem Jahrhundert vorsah.

Die COVID-19-Pandemie unterstrich erneut die Bedeutung sowohl des zellulären als auch des humoralen Immunsystems. Die Fähigkeit der mRNA-Impfstoffe, sowohl eine Antikörper- als auch eine T-Zell-Antwort auszulösen, veranschaulichte, wie entscheidend es ist, dass die beiden von Mechnikov und Ehrlich repräsentierten Immunarme zusammenarbeiten.

Weniger bekannte Fakten

• Mechnikow entdeckte die Idee der Phagozytose durch ein Experiment mit einem Rosendorn. Laut einer Familienüberlieferung stach er während seine Kinder den Weihnachtsbaum schmückten, einen Seesternlarve mit einem Rosendorn und machte seine historische Beobachtung.
• Mechnikov versuchte zweimal im Laufe seines Lebens, Suizid zu begehen: erst durch Einnahme von Morphium nach dem Tod seiner ersten Frau und ein zweites Mal, indem er sich absichtlich mit Rückfallfieber infizierte. Beide Versuche überlebte er.
• Ehrlich rauchte ständig Zigarren in seinem Labor und konsumierte angeblich bis zu fünfundzwanzig am Tag. Er kritzelte ständig Notizen und Diagramme in die Randspalten seiner Labortagebücher; diese Anmerkungen wurden später für Wissenschaftshistoriker zu unschätzbaren Quellen.
• Mechnikows Überzeugung von dem probiotischen Konzept war so stark, dass er täglich fermentierte Milchprodukte konsumierte und half, diese Angewohnheit im Europa seiner Zeit zu verbreiten.
• Die Entwicklung von Salvarsan durch Ehrlich stellte den ersten großen Erfolg der systematischen Suche in der Arzneimittelforschung dar. Nachdem er 606 Verbindungen getestet hatte, wurde er zum Pionier des modernen Arzneimittelentdeckungsprozesses.
• Trotz ihrer wissenschaftlichen Differenzen schätzten sich Mechnikov und Ehrlich persönlich. Beide äußerten ihre Zufriedenheit darüber, den Nobelpreis gemeinsam zu erhalten.
• Die Färbemethoden von Ehrlich legten die Grundlagen der Hämatologie. Die heutigen Methoden der Blutzellenzählung und Leukozytendifferenzierung gehen auf Ehrlichs Arbeiten aus den 1870er Jahren zurück.