August Krogh: Entdecker des Kapillarmotor-Regulationsmechanismus und Pionier der Mikrozirkulationsphysiologie (1920)

Nobel-Informationskarte

• Prämienjahr: 1920
• Fachgebiet: Physiologie oder Medizin
• Verleihungsbegründung: Für die Entdeckung des Mechanismus der kapillaren Motorregulation.
• Geburt: 15. November 1874, Grenaa, Dänemark
• Tod: 13. September 1949, Kopenhagen, Dänemark
• Nationalität: Dänisch
• Institution: Universität Kopenhagen

Leben und Bildung

Schack August Steenberg Krogh wurde am 15. November 1874 in der kleinen Stadt Grenaa auf der Halbinsel Jütland in Dänemark geboren. Sein Vater, Viggo Krogh, war Schiffbauer, während seine Mutter, Marie Drechmann, die Tochter eines Brauers war. Aufgewachsen in dieser Küstenstadt mit einer starken maritimen und handwerklichen Tradition entwickelte Krogh schon früh eine Faszination für Natur und Tiere. Die Stunden, die er am Meer verbrachte, prägten in ihm eine Naturbeobachtungsgabe, die später seinen Weg zur vergleichenden Physiologie beeinflusste.

Nach Abschluss seiner Schulausbildung in Aarhus immatrikulierte sich Krogh 1893 an der Universität Kopenhagen. Zunächst beabsichtigte er, Physik und Mathematik zu studieren, doch unter dem Einfluss des Zoologieprofessors William Sørensen wandte er sich der Biologie zu. 1897 trat er dem Labor von Christian Bohr (Vater des berühmten Physikers Niels Bohr) bei, damals Professor für Physiologie an der Universität. Dieses Zusammentreffen prägte Kroghs wissenschaftliche Laufbahn nachhaltig. Bohr führte bedeutende Forschungen auf dem Gebiet der Atemphysiologie durch und bildete Krogh in diesem Bereich aus.

Im Jahr 1903 promovierte Krogh an der Universität Kopenhagen mit einer Arbeit über den Mechanismus der kutanen Atmung bei Fröschen. Diese Arbeit war ein frühes Beispiel für den vergleichenden Physiologieansatz und das erste Zeugnis für die methodische Strenge, die Kroghs gesamte Karriere prägen sollte. 1916 wurde er zum Professor für Zoophysiologie an der Universität Kopenhagen ernannt, eine Position, die er bis zu seinem Lebensende innehatte.

Das Privatleben von Krogh war eng verknüpft mit seiner wissenschaftlichen Karriere. Er heiratete 1905 Marie Jørgensen. Marie war selbst eine herausragende Wissenschaftlerin und beteiligte sich aktiv an vielen von Kroghs Forschungsprojekten. Insbesondere arbeiteten sie zusammen auf den Gebieten Stoffwechsel und Ernährungsphysiologie. Diese wissenschaftliche Partnerschaft gilt als eine der produktivsten gemeinsamen Anstrengungen in der Geschichte der Wissenschaft. Das Paar hatte vier Kinder.

Wissenschaftliche Arbeit

Die wissenschaftliche Karriere von August Krogh ist durch eine außergewöhnlich breite Palette physiologischer Untersuchungen gekennzeichnet. Er leistete Pionierarbeit auf den Gebieten der Atemphysiologie, Gaswechsel, Kapillarzirkulation, Vergleichenden Physiologie, Insektenphysiologie und Stoffwechsel. Ein charakteristisches Merkmal von Kroghs Ansatz war es, für jede physiologische Frage, die er untersuchen wollte, das am besten geeignete Experimentierorganismus auszuwählen. Dieses Prinzip wurde später als Krogh-Prinzip formuliert: Für jedes biologische Problem gibt es einen optimalen Organismus, an dem es sich am günstigsten untersuchen lässt.

Kroghs frühe Arbeiten konzentrierten sich auf die Atemphysiologie. Sein Mentor Christian Bohr vertrat die Ansicht, dass der Gasaustausch in den Lungen über einen aktiven Sekretionsmechanismus erfolgt. Krogh testete diese Hypothese mit äußerst sorgfältigen Experimenten und widerlegte letztendlich seinen Mentor: Der Gasaustausch in den Lungen erfolgt durch passive Diffusion und nicht durch aktive Sekretion. Diese mutige wissenschaftliche Schlussfolgerung war ein starker Beleg für Kroghs intellektuelle Unabhängigkeit und experimentelle Strenge. Die Widerlegung der Theorie seines Mentors war keine leichte Entscheidung, aber Krogh hielt es für wichtiger, den Daten zu folgen, als persönliche Loyalität zu zeigen.

Durch die Entwicklung des Konzepts der Diffusionskonstante ermöglichte Krogh die mathematische Modellierung des Gasaustauschs in den Lungen. Er maß die Diffusionsraten von Sauerstoff und Kohlendioxid durch die Lungenmembran und zeigte, dass diese Werte ausreichten, um den Stoffwechselbedarf zu decken. Diese Arbeit legte den Grundstein für die Atemphysiologie.

Ab den 1910er Jahren verlagerte sich Kroghs Forschungsschwerpunkt allmählich auf die Kapillarzirkulation. Der Auslöser für diesen Wandel war sein Bestreben, zu verstehen, wie Gewebe ihren Sauerstoffbedarf decken. Wenn Sauerstoff durch Diffusion transportiert wird, hängt seine Verteilung im Gewebe direkt von Struktur und Funktion des Kapillarnetzes ab. Um diese Frage zu untersuchen, verwendete Krogh transparente Gewebe wie das Froschmesenterium, wo das Kapillarnetz direkt unter dem Mikroskop beobachtet werden konnte.

Die Entdeckung, die zum Nobelpreis führte

Die Entdeckung, für die Krogh den Nobelpreis erhielt, war der Nachweis, dass die Kapillarcirculation über einen aktiven Regulierungsmechanismus verfügt. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts herrschte die Ansicht vor, dass Kapillargefäße passive, elastische Röhren seien und der Blutfluss ausschließlich durch Druckänderungen in den Arteriolen reguliert werde. Man ging davon aus, dass Kapillaren selbst keine Fähigkeit zur Regulierung des Blutflusses besaßen.

Durch die direkte Beobachtung von Kapillarnetzen unter dem Mikroskop in Froschmuskeln und Mesenterium machte Krogh eine revolutionäre Entdeckung. Er stellte fest, dass in ruhemuskulären Geweben die meisten Kapillaren entweder geschlossen waren oder keinen Blutfluss aufwiesen. Wenn das Gewebe aktiviert wurde (zum Beispiel bei einer Muskelkontraktion), öffneten sich zuvor geschlossene Kapillaren und der Blutfluss nahm dramatisch zu. Diese Beobachtung bewies, dass der kapillare Blutfluss kein passiver Prozess ist, sondern ein aktiv regulierter Mechanismus.

Krogh untersuchte den Mechanismus der Kapillarregulation eingehend. Er zeigte, dass die Öffnung und Schließung von Kapillaren durch die Kontraktion und Relaxation von glatten Muskelzellen in den Wänden der Kapillaren oder präkapillären Sphinktern kontrolliert wird. Eine Steigerung des Gewebestoffwechsels führte zur Freisetzung lokaler chemischer Faktoren (Metaboliten), die die Öffnung der Kapillaren auslösten. Dieser Mechanismus sorgte dafür, dass der erhöhte Sauerstoffbedarf des Gewebes genau erfüllt wurde.

Krogh enthüllte auch den quantitativen Aspekt der Kapillarregulation. Er zeigte, dass die Anzahl aktiver Kapillaren in einem ruhenden Muskel nur einen kleinen Bruchteil der Gesamtzahl der Kapillaren ausmacht. Während der Muskelaktivität steigt die Anzahl aktiver Kapillaren dramatisch an, verkürzt die Diffusionsdistanz und optimiert die Sauerstoffverteilung. Durch die mathematische Modellierung dieses Prozesses entwickelte Krogh das Konzept des Krogh-Zylinders: Jede Kapillare versorgt ein definiertes umgebendes Gewebevolumen mit Sauerstoff, und wenn sich mehr Kapillaren öffnen, schrumpft dieses Volumen und die Sauerstoffversorgung verbessert sich.

Kroghs Entdeckung der Kapillarenregulation hatte weitreichende Auswirkungen auf Gebiete wie die Sportphysiologie, die Schockpathophysiologie und die Gewebeperfusion. Wie die Blutzirkulation in Muskeln während körperlicher Betätigung zunimmt, warum die Mikrozirkulation bei Schock zusammenbricht und warum die Gewebeoxygenierung bei chronischen Erkrankungen unzureichend sein kann – all das wurde durch Kroghs Entdeckung verständlich.

Der Preis und seine Folgen

Im Jahr 1920 wurde der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin an August Krogh für die Entdeckung des Regulierungsmechanismus der Kapillarmotoren verliehen. Krogh nahm den Preis persönlich bei der Zeremonie in Stockholm entgegen. In seiner Nobelvorlesung erläuterte er detailliert die Physiologie der Kapillarzirkulation und seinen eigenen experimentellen Ansatz und betonte die Bedeutung der Wahl des richtigen Experimentiermodells in der physiologischen Forschung.

Nach dem Nobelpreis erweiterte Krogh seine Forschungstätigkeit. Er führte umfassende Studien zur Physiologie von Insekten durch, darunter wegweisende Untersuchungen des Insektenatmungssystems (das Tracheensystem), der Osmoregulierung und des Stoffwechsels. Sein Buch „Comparative Respiratory Physiology“ aus dem Jahr 1924 wurde zum Standardwerk auf diesem Gebiet.

Eine der bedeutenden Beiträge von Krogh in den 1920er Jahren war die Entwicklung der Methode zur Verfolgung metabolischer Prozesse mithilfe von Schwerem Wasser (Deuteriumoxid). Er war Pionier bei der Anwendung von Isotopen-Tracer-Techniken in der physiologischen Forschung. Dieser Ansatz bildete später die Grundlage für die Nuklearmedizin und die Stoffwechselbildgebung.

Im Jahr 1922 erfuhr Krogh während eines Besuchs in Kanada von der Entdeckung des Insulins durch Frederick Banting und Charles Best. Da seine Frau Marie Diabetikerin war, hatte er ein besonderes persönliches Interesse an diesem Thema. Nach seiner Rückkehr nach Dänemark gründete er zusammen mit Hans Christian Hagedorn das Nordische Insulinlaboratorium. Dieses Labor war die erste europäische Einrichtung, die Insulin industriell herstellte, und bildete später den Grundstein für das Unternehmen Novo Nordisk. Heute ist Novo Nordisk einer der weltweit größten Hersteller von Diabetesmedikamenten.

Krogh war tief betroffen von den Auswirkungen des Zweiten Weltkriegs auf Dänemark. Während der deutschen Besatzung (1940-1945) waren die Forschungsmöglichkeiten eingeschränkt. Krogh starb am 13. September 1949 im Alter von vierundsiebenzig Jahren in Kopenhagen.

Vermächtnis und Einfluss heute

Das wissenschaftliche Vermächtnis von August Krogh hat in vielen Teilbereichen der Physiologie tiefe Spuren hinterlassen. Die Entdeckung der Regulation der Kapillarmotoren bildet die Grundlage der Mikrocirulationsphysiologie. Heute spielen Mikrocirulationsstörungen eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie verschiedener klinischer Zustände wie Diabetes, Hypertonie, Sepsis und chronische Wunden.

Das Krogh-Zylindermodell wird nach wie vor für die mathematische Analyse der Gewebesauerstoffversorgung verwendet. In der Tumorbiologie dient Kroghs kapillares Diffusionsmodell weiterhin als grundlegender Referenzpunkt für das Verständnis von Angiogenese und hypoxischen Regionen. Anti-angiogene Strategien in der Krebstherapie basieren auf Kenntnissen über die Regulierung des Kapillarnetzwerks.

Das Krogh-Prinzip gilt als grundlegendes methodisches Prinzip in den Bereichen vergleichende Physiologie und experimentelle Biologie. Das Prinzip, das Experimentierorganismus gemäß der Forschungsfrage auszuwählen, bildet die Grundlage für das Konzept des Modellorganismus.

Die Rolle der Gründung von Novo Nordisk spiegelt die Vision von Krogh wider, wissenschaftliche Entdeckungen in industrielle Anwendungen umzusetzen. Heute stellt Novo Nordisk Insulin und andere Diabetes-Behandlungen für Millionen von Menschen weltweit bereit.

Weniger bekannte Fakten

• Krogh widerlegte experimentell die Theorie seiner Mentorin Christian Bohr über die Lungensekretion und bewies damit, dass wissenschaftliche Ehrlichkeit vor persönlicher Loyalität gehen muss. Dieser Mut gilt als wichtiges Beispiel für wissenschaftliche Ethik.
• Kroghs Frau Marie war eine aktive Partnerin bei vielen seiner Untersuchungen. Gemeinsam führten sie Studien im Bereich Stoffwechsel und Ernährungsphysiologie durch.
• Krogh verwendete einen Teil seines Nobelpreisgeldes, um eine Insulinproduktionsstätte zu errichten. Diese Investition bildete den Grundstein für Novo Nordisk.
• Das Krogh-Prinzip ist ein methodologisches Gebot, das unter Biologen weit verbreitet und noch immer angewendet wird. Es empfiehlt, für jede biologische Frage das am besten geeignete Modellorganismus zu wählen.
• Krogh leistete auch Pionierarbeit auf dem Gebiet der Insektenphysiologie. Seine Forschungen zum trächelartigen Atmungssystem und den osmoregulatorischen Mechanismen von Insekten halfen dabei, die Grundlagen der Entomologie zu legen.
• Christian Bohr war der Vater des berühmten Physikers Niels Bohr. Als Mentor von Krogh ist er indirekt mit der Geschichte zweier Nobelpreisträgerfamilien verbunden.
• Krogh war ein außergewöhnlich begabter Instrumentenbauer. Er entwarf und baute viele seiner experimentellen Instrumente mit eigenen Händen; dieses praktische Talent verschaffte ihm einen großen Vorteil bei der Entwicklung seiner originellen experimentellen Ansätze.